Подвергаемые к калориметрическому исследованию кристаллы пиностробина С₁₆Н₁₄О₄ (I), оксима пиностробина С₁₆Н₁₅NО₄ (II), тектохризина С₁₆Н₁₂О₄ (III), артемизетина С₂₀Н₂₀О₈ (IV), кверцетина C₁₅H₁₀O₇ (V), эупатилина С₁₈Н₁₆О₇ (VI) и его производного 7-метиловый эфир эупатилина С₁₉Н₁₈О₇ (VII) получены на уровне квалификации «ч.д.а.» и хроматографической чистоты в лабораториях химии терпеноидов и химии фенольных и стероидных соединений АО «НПЦ «Фитохимия», а кристаллический рутин С₂₇Н₃₀О₁₆ (VIII) зарубежной фирмы «Socieqade anonima» (Бразилия), имеет «фармакопейную чистоту». Ниже в таблице 5 представлены результаты калориметрических исследований, экстраполированные в область бесконечного разбавления.

Таблица 5 –Уравнения зависимости Н^m_раст.=a+b и Н⁰_раст. флавоноидов

Исследование изобарной теплоемкости терпеноидов осуществляли на калориметре ИТ-С-400. Прибор позволяет измерять замер температуры от -100 до 400 ºС. Предельная погрешность измерения по паспортным данным составляет ±10,0 %. Градуировка прибора проводилась по стандартному медному образцу. При каждой температуре через 25 ºС проводились по пять параллельных опытов, результаты которых усреднялись. Хладагентом служил жидкий азот. Погрешность удельных теплоемкостей определялась среднеквадратичным отклонением (), а мольная теплоемкость – случайной составляющей погрешности (). Работа калориметра проверялась определением C⁰_p(298,15) a-Al₂O₃, опытное значение которого совпадало с его справочным значением с точностью 3,8 %. Верхний предел измерения температуры составляло Т_пл–100, чтобы избежать эффект предплавления.

Теплоемкость сесквитерпеновых лактонов С₁₅Н₁₈О₃ измеряли на калориметре ИТ-С-400. Графики зависимости С_р⁰f(Т) лактонов представлены на рисунке 1. Уравнения указанной зависимости приведены в таблице 6.

а	б	д
в	г	Рисунок 1–Температурная зависимость теплоемкости арглабина (а), ахиллина (б), эстафиатина (в), леукомизина (г), α-сантонина (д)

Таблица 6 – Уравнения зависимости С_р⁰f(Т) арглабина, ахиллина, эстафиатина, леукомизина и -сантонина

Рисунок 2 – Мнемонический квадрат, построенный по величинам стандартной теплоемкости [Дж/(моль·К] сесквитерпеновых лактонов с общей формулой С₁₅Н₁₈О₃

Анализируя полученные результаты при построении мнемонического квадрата можно наблюдать некоторую симметрию: разница ΔС⁰_р(298,15) между

леукомизином и эстафиатином примерно равна ΔС⁰_р(298,15) между α-сантонином и ахиллином, также ΔС⁰_р(298,15) между леукомизином и α-сантонином примерно равна ΔС⁰_р(298,15) между ахиллином и эстафиатином. Кроме того, наблюдаются следующие интересные корреляции:

Эстафиатин]. (9)

Аналогично предыдущим соединениям методом динамической калориметрии на приборе ИТ-С-400 измерены теплоемкости сесквитерпеновых лактонов гидрохлорида диметиламиноарглабина С₁₇Н₂₅О₃NHCl (I), гидроиодида диметиламиностизолина С₁₇Н₂₈О₄NJ (II), артемизинина С₁₅Н₂₂О₅ (III), аустрицина С₁₅Н₁₈О₄ (IV) и тритерпеноида бетулина С₃₀Н₅₀О₂ (V). На рисунке 3 представлены графики зависимости С⁰_р~f(Т) исследуемых лактонов.

Из рисунка 3 видно, что на кривой зависимости С⁰_р~f(T) у артемизинина при 223 К и у бетулина 323 К наблюдаются скачки теплоемкости, связанные вероятно, со структурными перестройками и фазовыми переходами II-рода.

С учетом указанных температур фазовых переходов для данных лактонов, а также для остальных соединений выведены уравнения зависимости С⁰_р~f(T), которые приведены в таблице 7.

а	б	д
в	г	Рисунок 3 – Температурная зависимость теплоемкости гидрохлорида диметиламино-арглабина (а), гидроиодида диметиламиностизолина (б), артемизинина (в), аустрицина (г), бетулина (д)

Методом калориметрии исследована температурная зависимость теплоемкости гидрохлорида анабазина С₁₀Н₁₄N₂HCl (I), нитрата анабазина С₁₀Н₁₄N₂HNO₃ (II), гидробромида лаппаконитина С₃₂Н₄₄N₂О₈HBr (III), цитизина С₁₁Н₁₄N₂О (IV), цитизинодитиокарбамата триэтиламмония С₁₈Н₂₉N₃ОS₂ (V), цитизинодитиокарбамата натрия С₁₂Н₁₃N₂ОS₂Na (VI), цитизинодитиокарбамата калия С₁₂Н₁₃N₂ОS₂K (VII), сальсолинодитиокарбамата сальсолина С₂₃Н₃₀N₂О₄S₂ (VIII) и БАСморфолинодитиокарбамата калия С₅Н₈NОS₂K (IX).

Математической обработкой экспериментальных данных выведены уравнения температурной зависимости теплоемкости исследуемых алкалоидов, которые описываются следующими уравнениями [Дж/моль·К]:

C^o_р(I)= (145±8) + (824 ±16)×10^-3 Т – (24,7±1,3)×10⁵ Т^-2, (198-448 К) (10)

C^o_р(II)= (152±10) + (733 ±49)×10^-3 Т – (54,0±4,0)×10⁵ Т^-2, (198-398 К) (11)

С^о_р1(III)=(23,8±1,2)+(1987±103)×10^-3Т+(3,0±0,2)×10⁵Т^-2, (198-273 К) (12)

С^о_р2 (III)=–(1162±60)+(6197±323)×10^-3Т+(30,0±1,6)×10⁵Т^-2 , (273-348 К) (13)

С^о_р3 (III)=(4431±231)-(9780±509)×10^-3Т, (348-373 К) (14)

С^о_р4(III)=–(318±16)+(2400±125)×10^-3Т+(284,0±14,8)×10⁵Т^-2, (373-448 К) (15)

С⁰_р (IV) = (37320) – (25414)^.10 ^-3Т – (704) ^.10 ^–5 Т^-2, (198-298,15 К) (16)

С^о_р(V) =– (68,5±4,9)+(1455±105)×10^-3Т+(4,26±0,31)×10⁵Т^-2 , (173-398 К) (17)

С^о_р(VI) = (34,2±2,5)+(566±41)×10^-3Т – (16,6±1,22)×10⁵Т^-2 , (173-473 К) (18)

С^о_р(VII) = – (475±31)+(2586±170)×10^-3Т – (36,7±2,4)×10⁵Т^-2, (173-348 К) (19)

С⁰_р(VIII)= (60440) + (1449)^.10 ^-3Т – (60,14,0) ^.10⁵ Т^-2 . (173-348 К) (20)

С⁰_р (IX)= –(86,35,84)+(825,755,9)^.10 ^-3Т+(25,11,70) ^.10⁵ Т^-2, (173-348 К) (21)

Из результатов исследований вытекает, что гидробромид лаппаконитина при 348 К претерпевает фазовый переход II-рода.

Аналогично предыдущим терпеноидам и алкалоидам впервые на калориметре ИТ-С-400 исследованы температурные зависимости теплоемкости флавоноидов пиностробина С₁₆Н₁₄O₄ (I), оксима пиностробина С₁₆Н₁₅NO₄ (II), кверцетина С₁₅Н₁₄O₇ (III) и рутина С₂₀Н₃₀O₁₆ (IV).

В результате калориметрических исследований установлено, что кверцетин при 423 К претерпевает скачок теплоемкости, обусловленный структурными перестройками и фазовым переходом II-рода. С учетом температуры фазового перехода из опытных данных выведены уравнения зависимости С⁰_р~f(T) соединений, которые представлены в таблице 8.
Таблица 8 – Уравнения зависимости С⁰_р~f(T) ряда флавоноидов, их производных от температуры

В настоящее время в нашу республику из дальнего зарубежья поступают многие препараты для применения в лечебной практике. Одними из них являются препараты «Кирин» (Кипр) и «Спектиномицин» (Италия). Эти препараты представляют собой антибиотик спектиномицина трициклической структуры из группы аминоциклотолов в виде соли – гидрохлорида пентагидрата с чистотой на уровне фармакопейной. Препараты имеют одинаковую брутто-формулу С₁₄H₂₄N₂O₇2HCl5H₂O. Проведенные Фармакопейным Комитетом МЗ РК исследования показали ряд расхождений их по фармакопейным характеристикам. В связи с этим, для выяснения природы различий указанных препаратов, нами проведены калориметрические исследования по определению ΔН⁰ растворения в воде указанных препаратов при различных разбавлениях (1:12000, 1:15000, 1:18000/моль вещества:моль воды) на приборе ДАК-I-IA и измерения их теплоемкостей на калориметре ИТ-С-400.

Результаты калориметрических исследований растворения показывают, что ΔН⁰ растворения «Спектиномицина» монотонно уменьшается с увеличением степени разбавления (24,3422,4820,05 кДж/моль), а ΔН⁰ растворения «Кирина» имеет немонотонный характер, т.е. сначала увеличивается, затем снижается (22,4029,5626,59 кДж/моль). Н⁰растворения «Спектиномици-на» имеет линейный характер, а «Кирина» - параболический. Кроме того разница Н⁰растворения веществ при разбавлении 1:15000 отличается на 7,08 кДж/моль.

Данные измерения теплоемкости показывают, что значение С⁰_р(298,15) «Кирина» (1151±85 Дж/(мольК)) также отличается от величины С⁰_р(298,15) «Спектиномицина» (1176±92 Дж/(мольК)) на 25 Дж/(мольК).

Вышеуказанные данные калориметрических исследований показывают на вероятность наличия полиморфизма в действующем веществе указанных лекарственных средств.

8. Оценка термодинамических свойств терпеноидов, флавоноидов, алкалоидов и их производных

В данной главе представлены результаты расчетов и оценка Н⁰сгорания, Н⁰_пл, D_fН⁰(298,15) исследуемых соединений, т.к. экспериментальные определения указанных термодинамических констант биологически активных соединений являются весьма трудоемкими, дорогостоящими приемами и процессами.

Н⁰сгорания природных соединений нами рассчитаны по известным методам Караша и Фроста, как наиболее подходящие для учета вкладов различных групп в энтальпию сгорания. Полученные по указанным двум методам Н⁰сгорания, затем усредняли. Н⁰_пл соединений оценивали эмпирическими уравнениями.

С использованием Н⁰сгорания по циклу Гесса рассчитывали стандартные энтальпии образования жидких (расплавленных) биологически активных веществ, а затем с учетом Н⁰_пл вычислили D_fН⁰(298,15) их твердой модификации. На основе вышеуказанных методов вычислены Н⁰сгорания, Н⁰_пл, D_fН⁰(298,15) 34 терпеноидов, 34 алкалоидов и 7 флавоноидов и их производных. Ниже в таблице 9 приведены результаты расчетов термодинамических свойств на примере терпеноидов и их производных.

Таблица 9 – Термодинамические свойства терпеноидов, кДж/моль