(этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика)

ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Наиболее эффективным методом лечения при герпетической инфекции является применение специфических противовирусных химиопрепаратов. «Золотым стандартом» терапии является назначение ацикловира.

Ацикловир. Аналог нуклеозидов. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикловира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса за счет действия вирусной тимидин-киназы. Препарат обладает низкой токсичностью, так как слабо взаимодействует с ДНК-полимеразой клеток человека и мало активен в здоровых клетках.

Используется как с целью лечения всех форм герпетической инфекции, так и для профилактики рецидивов заболевания. Главная проблема препарата - низкая биодоступность (при приеме внутрь всего 10-20%). Оригинальный препарат (Зовиракс) и дженерики (лучший Виролекс) существенно отличаются по клинической эффективности.

Дозы парентерального ацикловира при тяжелых формах герпетической инфекции у взрослых составляют 10 мг/кг * 3 раза в день в/вено, при внутриутробной герпетической инфекции, генерализации, энцефалите у детей – 15 мг/кг *3 раза в сутки в/венно.

Препарат хорошо переносится. Среди побочных эффектов особое внимание следует уделить нейротоксическим реакциям. Хотя и весьма редкие (у 1-4% больных, обычно при в/венном введении препарата), они клинически весьма напоминают симптомы герпетического энцефалита: заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Отсюда мысль о неэффективности проводимой терапии и, как следствие, необходимости увеличения дозы ацикловира. Реализация подобной тактики еще больше усугубляет ситуацию, приводя к сомнениям в диагнозе или назначению токсичных препаратов резерва. Единственным разумным выходом является максимально раннее и энергичное препятствование проявлению свойств нейротоксичности. Главным при этом является поддержание адекватного водного баланса, учет полноценности почечной функции, максимальное исключение других лекарственных, способных оказывать негативное влияние на ЦНС. Нейротоксические реакции чаще возникают у пожилых пациентов.

Резистентность ВПГ к ацикловиру у пациентов с нормальным иммунитетом наблюдается редко. Более вероятно, что отсутствие эффекта свидетельствует о неправильном клиническом диагнозе либо плохом качестве применяемого препарата. Тем не менее, у 6-8% больных, особенно при частом повторном употреблении ацикловира, может сформироваться частичная устойчивость ВПГ. Преодолеть ее, как правило, удается путем увеличения дозы, перейдя на отличающийся более высокой биодоступностью валацикловир либо на парентеральные формы ацикловира.

У лиц с иммунодефицитами, в том числе ВИЧ, возможна полная ацикловиррезистентность ВПГ, требующая принципиальной смены этиотропной терапии. Нечувствительность ВПГ к ацикловиру обусловлена модификацией вирусной тимидин-киназы. Штаммы с подобными свойствами отличаются низкой жизнеспособностью, в связи с чем их персистирование обычно реализуется только в условиях тяжелого угнетения функции иммунной системы.

Валацикловир. Валиновый эфир ацикловира, предназначенным для приема внутрь.

В процессе всасывания в ЖКТ и в печени валацикловир превращается в ацикловир, который и является активным действующим веществом. Имеет гораздо более высокую биодоступность (54%), чем ацикловир.

Побочные эффекты: аналогичны ацикловиру, редки. В целом препарат является одним из наиболее удачных для лечения кожно-слизистых форм ВПГ-инфекции. Эффективность его, в том числе при генитальном герпесе, настолько высока, что отсутствие улучшения у больного без выраженного иммунодефицита должно рассматриваться как серьезный аргумент в пользу пересмотра клинического диагноза. Нами отмечена эффективность валацикловира и при особо тяжелых органных формах герпетической инфекции, в том числе при поражении ЦНС.

Ацикловиррезистеные штаммы ВПГ в принципе устойчивы также и к валацикловиру, однако, благодаря достижению более высокой сывороточной концентрации, валацикловир обеспечивается подавление практически (99%) штаммов ВПГ без модификации тимидин-киназы.

Дополнительным положительным моментом при использовании валацикловира является присутствие на рынке только высококачественного оригинального препарата.

В пенцикловир препарат превращается в желудочно-кишечном тракте, далее фосфорилируется в клетках, пораженных ВПГ и вызывает «обрывы цепочек» синтезирующихся вирусных ДНК. Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70–80%.

По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Использование препарата как препарата первой очереди нецелесообразно. Показанием к его назначению является только доказанная или подозреваемая ацикловиррезистеность ВПГ. Всего 0,2-0,3% ацикловиррезистентных штаммов ВПГ одновременно устойчиво и к фамцикловиру.

Препарат отличается высокой токсичностью, в том числе нефро-, нейро-, гематотоксичностью. Может вызывать выраженные нарушения электролитного баланса, диспепсию, повышение температуры, изъязвления слизистых гениталий, местно – флебит, тромбофлебит. Не назначается беременным и новорожденным.

Показан только пациентам с ВПГ, резистентным к другим противовирусным средствам. Обычно это больные с ВИЧ-инфекцией, другими тяжелыми иммунодефицитами. Применение кремов безопасно, эффект при тяжелых стойких герпетических кожно-слизистых поражениях (кроме глаз) хороший.

Идоксуридин. Пиримидиновый нуклеотид, структурно схож с уридином. Фосфорилируется внутри клеток, после чего его трифосфатное производное может включаться в вирусную ДНК, нарушая ее дальнейший синтез.

Форма выпуска: Офтан ИДУ, 0,1 % (1 мг/мл), флаконы 10 мл;

Используется только местно при герпетических поражениях глаз. Основной недостаток - плохое проникновение в роговицу, появление устойчивых штаммов ВПГ и токсическое действие. При закапывании в конъюнктивальную полость могу развиться раздражение, боль, зуд, воспаление или отек век и фотофобия. Возможны поверхностный диффузный кератит, помутнение эпителия роговицы, образование рубцов на конъюнктиве, фолликулярный конъюнктивит, закупорка слезных желез и контактный дерматит, аллергические блефарит и коньюнктивит, чрезмерное слезотечение, спазм аккомодации.

Идоксуридин - потенциальный канцероген и мутаген. В связи с этим, несмотря на исключительно местное применение, не должен использоваться при беременности и в период грудного вскармливания.
Индукторы интерферона и иммуномодуляторы

Представляют собой разнообразную группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных вызвать образо- вание интерферона в организме больного, нормализовать иммунные реакции.

Самостоятельное лечебное действие всех представителей данной группы умеренное либо слабое, обычно используются в комплексе со специфическими химиопрепаратами или на этапе подготовки к специфической иммунотерапии. При тяжелых формах герпетической инфекции не применяются.

В настоящее время имеются данные о целесообразности использования в комплексной терапии герпетической инфекции следующих препаратов: системного действия - неовир, циклоферон, амиксин, гронприносин, арбидол, местного – полудан, циклоферон, госсипол, мегосин и др.. Наибольший клинический эффект мы наблюдали при применении циклоферона.

Используется при обострении и как противорецидивный препарат в межприступный период. Назначается по специальным схемам. Переносится хорошо, побочные эффекты редки.

Противопоказан при беременность, кормление грудью, у больных с декомпенсированным циррозом печени.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны - биологически активные белки, продуцируемые клетками иммунной системы. Секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь, вирусам и модулируя защитные реакции иммунной системы.

Механизмы противовирусного действия интерферонов заключаются в подавлении синтеза вирусных белков. Действуя через образование (2-5)-олигоаденилатов, активируют 2-5А-зависимую эндорибонуклеазу (РНКаза L), вызывающую гидролиз вирусных мРНК.

Используется как компонент комплексной терапии. Переносится хорошо, побочные эффекты редки. Эффективность невысокая.

Один из немногих противогерпетических препаратов, разрешенных к использованию во время беременности. Причины подобного явления не ясны, так как в целом вводить интерфероны беременным из-за антипролиферативного действия нельзя.

ИММУНОПРЕПАРАТЫ

Усиливает пролиферацию, активацию и дифференцировку Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, эпидермальных клеток Лангерганса., повышает активность естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, стимулирует Т-хелперы 1 и 2 типа.

Противопоказан при беременности, аутоиммунных заболеваниях, аллергии на цитокины, у больных с тяжелой патологией сердечно-сосудистой системы.

Переносимость препарата хорошая. Из побочных эффектов наиболее часты кратковременный озноб и повышение температуры, исчезающие обычно самостоятельно.

Вакцина герпетическая культуральная инактивированная сухая. Разработана в НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, эффективна против инфекции, вызванной ВПГ I и ВПГ II, используется в лечебной практике с 1985 г. Производство препарата осуществляется на Одесском предприятии бакпрепаратов, а с 1994 г. - и в Институте вакцин и сывороток Минздрава РФ (Санкт-Петербург).

Механизм действия состоит в стимуляции клеточных механизмов резистентности организма к вирусу простого герпеса I и II типов.

Показанием к применению является наличие более, чем трех рецидивов герпетической инфекции в год либо меньше при тяжелом течении процесса.

Форма выпуска: амп. по 0,3 мл №10;

Используется в межрецидивный период – не ранее, чем через 2 недели (при офтальмогерпесе – 1 мес) после исчезновения признаков обострения. Целью лечения является уменьшение частоты рецидивирования кожно-слизистых форм герпетической инфекции. Стандартная схема – 5 инъекций 1 раз в 3-4 дня по 0,2 мл в/кожно. Минимально действующими являются 2 подобных цикла с промежутком в 7-14 дней. При необходимости через 6 месяцев лечение повторяют (1-2 цикла по 5 инъекций).

При поражении глаз либо избыточной реакции на вакцинацию показана специальная аллергометрическая схема вакцинации. На фоне введения вакцины возможны обострения герпетической инфекции, что особенно опасно при офтальмогерпесе.

Результаты изучения противорецидивной терапии, проведенные в течение 3—10 лет у 3000 пациентов с часто рецидивирующими форма­ми герпетической инфекции, показали, что из 114 больных офтальмогерпесом рецидивы заболевания полностью прекратились у 71 (63%), стали возни­кать достоверно реже у 32 (27%), частота рецидивов осталась прежней у 11 (10%). На примере изучения герпетических форм кератитов, иридоциклитов и кератоиридоциклитов показано, что в расчете на 1 больного частота возникновения рецидивов забо­левания после проведения вакцинации снижается в 3,2 раза.

Противопоказаниями к введению вакцины являются беременность, наличие аллергий на компоненты препарата, обострение герпетической инфекции. Иногда при частых рецидивах крайне трудным становится выбрать момент для начала вакцинации. С целью увеличения межприступного периода используют иммунотерапию, противорецидивные (супрессивные) курсы химиопрепаратов длительностью по-крайней мере 3-6 месяцев.

В крайнем случае возможна вакцинация прямо на фоне супрессивной терапии ацикловиром либо валацикловиром.

При использовании иммуномодулятора гиалуроната натрия в ГУ НИИ вирусоло­гии им. Д. И. Ивановского РАМН разработана новая убитая форма­лином вакцина против ВПГ-1/2 ("Витагерпавак") (ЗАО "Витафарма", Москва). Производство вакцины осуществляется на стандартизованной в мировой практике линии клеток "VERO В" (куль­тура перевиваемых клеток почек африканской зе­леной мартышки). Эта линия рекомендована ВОЗ в качестве субстрата для получения вирусных вак­цин. С 2003 г. вакцина разрешена к применению в РФ. Внутрикожные инъекции вакцины "Витагерпавак" хорошо перено­сятся больными и не вызывают выраженной местно-раздражающей или другой системной реакции. У 64% пациентов с кожной и генитальной формой герпетической инфекции рецидивы заболевания в течение всего срока наблюдения (6 месяцев) отсутствовали. Продление ремиссии при кожной форме герпети­ческой инфекции наблюдалось у 61% больных, а при генитальной - у 64%. В отличие от разработанной ранее в ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского вакцины про­тив ВПГ-1/2, созданной на основе клеток куриных эмбрионов, вакцина "Витагерпавак" обладает более высокой иммуногенностью.

В настоящее время доклиническое изучение проходит целый ряд герпетических вакцин, предназначен­ных как для профилактического, так и для лечеб­ного применения: полностью инактивированные вакцины, аттенуированные живые вакцины, суб­вирусные вакцины, рекомбинантные субъединич­ные вакцины. Цель профилактических вакцин — предотвра­щение при инфицировании клинических проявле­ний инфекции и повышение дозы вируса, необхо­димого для первичного инфицирования и установ­ления латентной инфекции. Назначение лечебных вакцин — профилактика рецидивов заболевания.

Аттенуированная живая вакцина R7020, предло­женная В. Roizman и соавт., при всей привле­кательности генно-инженерной конструкции вы­зывала у серопозитивных по ВПГ пациентов реак­ции обострения ввиду рекомбинантного взаимо­действия вакцинного штамма с диким вариантом у заболевших. Клинические испытания пришлось срочно прекратить.

Убитая формалином вакцина против ВПГ-1, при которой вирус выращивался на клетках MRC, оказалась эф­фективной для профилактики генитального герпеса в семьях, в кото­рых один из партнеров был инфицирован, а второй - серонегативен.

Субъединичная вакцина фирмы "Chiron" (gD2gB-2-MF59) дала транзиторный эф­фект, наблюдающийся менее 6 месяцев. Аналогичная по типу вакцина компании "GlaxoSmithKline" (gD-2-alum MPL) оказалась способной снизить частоту заболева­ния у 73—74% пациенток с инфекцией ВПГ-2 и на 38—42% обеспечить снижение числа свежих случа­ев инфицирования у серонегативных женщин.

Тактика использования противогерпетических препаратов при кожно-слизистом герпесе