02.00.03 – Органическая химия

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Газалиев А.М.

кандидат химических наук

Жакина А.Х.


Официальные оппоненты: доктор химических наук,

Мурзагулова К.Б.

доцент Сиволобова О.А.

университет имени аль-Фараби

Защита диссертации состоится 31 марта 2010 года в 11⁰⁰ часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «__» февраля 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01

доктор химических наук, профессор Салькеева Л.К.

Эта важная задача предполагает организацию производства новых конкурентоспособных на рынке отечественных лекарственных средств, разработка которых ведется на результатах фундаментальных научных исследований в области тонкого органического синтеза с установлением закономерностей взаимосвязи «химическая структура – реакционная способность» и «химическая структура – биологическая активность».

В этом плане теоретический и практический интерес представляют производные аминобензойной кислоты, ввиду их высокой реакционной способности и широкого применения в медицинской практике в качестве противовоспалительных, анальгезирующих, противомикробных, антисептических и других средств. К настоящему времени накоплен достаточно большой массив данных по синтезу, строению и биологическим свойствам различных производных аминобензойной кислоты, однако следует отметить, что малоизученными остаются многие S- и N-содержащие производные п-аминобензойной кислоты (ПАБК) и её эфиров.

Целесообразность изучения свойств новых модифицированных производных п-аминобензойной кислоты обусловлена уникальными свойствами её молекулы: способностью этой кислоты репарировать повреждения генетического материала, вызываемого радиацией, УФ-лучами и консервантами в продуктах питания, тем самым обеспечивая стабильность генетического материала клетки человека при воздействии мутирующих агентов. Новые возможности синтеза репарационных препаратов открываются при модификации её молекулы путем присоединения биоактивных каркасов природных алкалоидов. Простота синтеза, доступность исходных соединений и их высокий фармакологический потенциал определяют перспективность и высокую актуальность дальнейшего развития исследований в химии п-аминобензойной кислоты.

В соответствии с целью исследования поставлены следующие задачи:

– прогнозирование биологической активности гипотетических производных п-аминобензойной кислоты на основе банка данных по субстанциям известных биологически активных соединений с использованием программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) и определение направления синтетических исследований;

– разработка методов синтеза и изучение свойств новых производных п-аминобензойной кислоты;

– установление строения синтезированных соединений с применением современных физико-химических методов исследования;

– изучение биологической активности синтезированных соединений.

– изучены реакции п-аминобензойной кислоты и ее этилового эфира с сероуглеродом с образованием потенциально биоактивных 4-(карбокси-бензоил)аминодитиокарбаминовой, 4-(этилкарбоксибензоил)аминодитиокар-баминовой кислот и их калиевых и натриевых солей;

– изучены реакции синтеза S-алкиловых эфиров 4-(этилкарбоксибензоил)-аминодитиокарбаминовой кислоты и разработан одностадийный метод их получения;

– изучены реакции синтеза аммониевых солей 4-(этилкарбоксибензоил)-аминодитиокарбаминовой кислоты в различных средах в присутствии сероуглерода и гетероциклических вторичных аминов (в т.ч. алкалоидов анабазина и цитизина);

– исследована реакция взаимодействия ПАБК и ее этилового эфира с различными изотиоцианатами с образованием соответствующих тиомочевинных производных ПАБК и ее этилового эфира, установлены особенности их строения и физико-химические свойства;

– изучена реакция взаимодействия этилового эфира ПАБК с малеиновым ангидридом с получением 3-[4-этоксикарбонил)фенилкарбамоил]-2-пропеновой кислоты. Установлено, что синтезированный имид пропеновой кислоты в присутствии толуолсульфокислоты подвергается циклизации с образованием этил-4(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирролил)бензоата;

– изучены и разработаны условия нуклеофильного присоединения различных гетероциклических аминов к фурановому циклу синтезированного бензоата с получением эфиров 4-(3-алкалоид(амино)-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирролил)бензойной кислоты;

– исследованы и разработаны условия конденсации этилового эфира ПАБК с алкалоидами цитизином, анабазином и их структурными аналогами в растворе 40%-формалина с образованием соответствующих аминометильных производных;

– проведены первичные скрининговые испытания соединений на различные виды биологической активности, среди которых выявлены вещества с высокой антимикробной, цитотоксической, ростстимулирующей активностью.

Связь темы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в Институте органического синтеза и углехимии РК по теме: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, детоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (гос. рег. № 0106 РК 01031).

Основные положения, выносимые на защиту:

– результаты разработки оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установление строения новых синтезированных полифункциональных серосодержащих производных ПАБК с использованием современных физико-химических методов исследования (ИК-, ПМР-спектроскопия, масс-спектрометрия);

– результаты обоснования механизмов образования новых соединений с использованием методов компьютерного моделирования;

– результаты исследования первичной биологической активности серосодержащих полифункциональных производных ПАБК.

В данном разделе приведен литературный обзор по синтезу, свойствам, биологической активности и областях применения п-аминобензойной кислоты и ее производных.

В данной главе, приведены результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию выбора направлений химической модификации ПАБК и её производных, оптимальных условий синтеза, установления строения, механизмов образования, реакционной способности и биологической активности новых полифункциональных производных.

Поиск и изучение новых биологически активных производных ПАБК проходило по следующим этапам:

– прогнозирование биологической активности гипотетических производных ПАБК на основе банка данных по субстанциям известных лекарственных препаратов и определение направления синтеза;

– проведение синтеза, установление строения, реакционной способности новых производных ПАБК и изучение биологических свойств.

Компьютерный биопрогноз гипотетических производных п-аминобен-зойной кислоты и её эфиров, проведенный с использованием компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), показал, что новые соединения, содержащие дитиокарбаматные, тиомочевинные и алкалоидные фрагменты, с высокой долей вероятности могут обладать антибактериальной, противогрибковой, ростстимулирующей, анестезирующей активностями.
2.2 Серосодержащие производные п-аминобензойной кислоты и ее этилового эфира

В данном разделе изложены данные по синтезу новых потенциально биологически активных производных ПАБК с дитиокарбаминовым, тиомочевинным и алкалоидным фрагментами.

(5)

В ИК спектрах соединений (1-5) наиболее характерное сильное поглощение наблюдается в области 1540-1480см^-1. Его появление связано с колебаниями тиоуреидной группы: в одних случаях поглощение в области 1540 см^-1 относят к полуторной, т.е. частично двойной связи (а), в других – к полярной двойной связи (б), укороченной:

Эта форма объясняет способность атома серы в дитиокарбаматах принимать электроны на свои d-орбитали, обеспечивая тем самым возможность образования дативных π-cвязей в комплексах с металлами. Валентным колебаниям C=S и С–S групп, отвечает поглощение при 1293-1260 см^-1 и 796-762 см^-1, соответственно. Полосы поглощения карбоксильной группы проявляются в области 1680-1740 см^-1, NH группы в области 3226- 3400см^-1.

В спектре ЯМР¹Н соединения (6), снятого в ДMСO, сигналы протонов CH₃-CH₂ сложноэфирной группы проявляются в области 1,31 м.д. в виде синглета. Дублет в области 4,30 м.д. отнесен к протону CH₂-CH₃ сложноэфирной группы. Протоны ароматического кольца проявляются в области 7,81-7,92 м.д. в виде двух дублетов. Протоны CH₂-CH₃ при тиоэфирном атоме серы проявляются в области 4.20 м.д. и 1,28 м.д. соответственно в виде синглета. NH-группа проявляется в виде синглета при 10,32 м.д.

Взаимодействием этилового эфира ПАБК с сероуглеродом и вторичными аминами (алкалоидами) в эфирно-спиртовой среде осуществлен синтез алкалоид(амино)содержащих солей дитиокарбаминовых производных этилового эфира ПАБК (9-12). Сравнительный анализ результатов синтеза показал, что дитиокарбаматные аминные соли этилового эфира ПАБК получаются более высокими выходами и чистыми, чем соли со щелочными металлами.

(9-12)

В ИК спектрах соединений (9-12) в области 2915-2952 см^-1 проявляется фрагмент NH₂⁺-группы, при 1643 см^-1 – фрагмент >N–С=S, при 1066-1101 см^-1 – тиокарбонильная группа С=S. ИК спектры всех рассмотренных соединений характеризуются широкими интенсивными полосами в области 3250-3400 см^-1, обусловленных валентными колебаниями групп NН. При анализе спектра ПМР соединения (9), снятого в DMSO, сигналы протонов CH₃-CH₂ сложноэфирной группы проявляются в области 4.30-4.32 м.д. в виде мультиплета. Дублет дублетов в области 4,30 м.д. отнесен к протону CH₂-CH₃. Протоны метильной группы проявляются в области 1,53 м.д. в виде синглета.

Рассчитаны энергии образования промежуточных комплексов. Показано влияние на ход реакции полярных, протонодонорных растворителей, способных к образованию водородных связей.

(13-24)

В ИК спектрах синтезированных соединений (13-24) проявляется полоса поглощения в области 1330-1310 см^-1, характерная для –NH–CS– группы, полосы поглощения амидной группы C(O)NH проявляются в области 1690-1675 см^-1 и – NH-группы в области 3390-3360 см-¹.

В масс-спектрах соединений (16, 22) выявлены пики со значениями m/z и относительной интенсивностью J_отн. (%): молекулярный ион 236 [М]⁺ (99%), который соответствует 4-(3-метакрилоилотиоуреидо)аминобензоату (16), а также присутствуют фрагменты осколочного распада молекулы – 137 (64%), 43 (62%), 179 (55%), 71 (26%),195 (23%), 163 (19%). При анализе масс-спектра соединения (22) были выявлены пики со значениями m/z и относительной интенсивностью J_отн. (%): молекулярный ион 264 [М]⁺ (14%), который соответствует этил-4-(3-метакрилоилотиоуреидо)аминобензоату (22), а также присутствуют фрагменты осколочного распада молекулы – 41 (97%), 69 (57%), 162 (26%), 259 (16%), 179 (12%).
2.4 Синтез и строение этиловых эфиров 4-(3-алкалоид(амино)-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирролил)бензойной кислоты
С целью получения новых производных ПАБК, содержащих в структуре пирролидоновое ядро, нами осуществлен синтез этиловых эфиров 4-(3-алкалоид(амино)-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирролил)бензойной кислоты (25-28).

(25-28)


Реакция осуществлялась взаимодействием этилового эфира ПАБК с малеиновым ангидридом в среде ацетона с получением 3-[4-этоксикарбонил)фенилкарбамоил]-2-пропеновой кислоты (выход 91%). Установлено, что синтезированный амид пропеновой кислоты (А) в присутствии толуолсульфокислоты легко подвергается циклизации с образованием этил-4(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирролил)бензоата с количественным выходом (93%).

Разработаны условия нуклеофильного присоединения различных гетероциклических аминов (алкалоидов цитизина и анабазина) к фурановому циклу синтезированного бензоата с получением эфиров 4-(3-алкалоид(амино)-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирролил)бензойной кислоты (25-28).

Соединения (25-28) получены с выходами 45-60% и представляют собой кристаллические вещества. В ИК спектрах соединений (25-28) валентные колебания группы С=О проявляются в области 1700-1680 см^-1, полосы средней интенсивности при 1740-1720 см^-1 отнесены к сложноэфирной группе. В спектрах ПМР соединений (25-28) протоны группы СН₂ сукцинимидного цикла проявляются в виде двух характерных сигналов: дублет дублетов в области 2,75-2,86 м.д. и квадруплета при 2,96-3,00 м.д. Протон группы СН сукцинимидного цикла дает сигнал в виде квадруплета при 4,02-4,30 м.д. Характер расщепления протонов гетероцикла указывает на то, что соединения (25-28) представляют собой смеси стереоизомеров. Об этом свидетельствует и то, что группы СН₂ при атоме азота в пиперидиновом и морфолиновом циклах соединений (25,26) неэквивалентны и проявляются в виде двух мультиплетов в области 2,46-2,55 и 2,80-2,96 м.д. соответственно. В спектрах ПМР соединений (27,28) наблюдаются характерные сигналы протонов для алкалоидной части.
2.5 Синтез и строение 3-амино(алкалоид)метилзамещенных производных этилового эфира п-аминобензойной кислоты
Исследованы и разработаны условия конденсации этилового эфира ПАБК с алкалоидами цитизином, анабазином и их структурными аналогами в горячем растворе 40%-формалина с образованием соответствующих аминометильных производных - потенциально биоактивных этиловых эфиров 4-амино-3-(амино(алкалод)метил)-бензойной кислоты (29-32), содержащих в своей структуре каркасы биогенных аминов с выходом 59-77%.

(29-32)

Полученные соединения (29-32) представляют собой порошкообразные вещества хорошо растворимые в органических растворителях, но не растворимые в воде. Наибольший выход среди модифицированных производных получен у этил-4-амино-3-(пиперидинометил)бензоата (76,2%). В зависимости от условий проведения реакции среди конечных продуктов наблюдается образование аминометильных соединений. Наименьший выход целевого продукта получено в реакции с участием алкалоида анабазина (58,7%), что объясняется наличием в структуре алкалоида объемного и электрононасыщенного пиридильного заместителя.

В спектре ПМР соединений (29-32) протоны бензольного кольца проявляются в области 7,78-7,93 м.д в виде двух дублетов, сигнал в области 1,29 м.д. в виде синглета отнесен к протонам CH₃–CH₂ сложноэфирной группы, протоны СН₂–СН₃ проявляются виде синглета при значении 4,21 м.д. Сигналы NH₂-группы проявляются в слабом поле в области 10,61 в виде синглета. Протоны СН₂–N выписываются в области 3,12 м.д. в виде синглета. Протоны аминного (алкалоидного) каркаса проявляются в характерных для них областях.
2.6 Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные соединения прошли биоиспытания на разлчные виды биологической активности в лаборатории биоскрининга АО НПЦ «Фитохимия» (г. Караганда), в ГУ «Республиканский научно-методический центр Агрохимической службы МСХ РК» (г. Шортанды).

В результате исследований на антибактериальную активность соединений (3) и (32) установлено, что соединение (32) обладает умеренно-выраженной антибактериальной активностью в отношении грамположительных (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis) и грамотрицательных (Escheriсhia сoli, Pseudomonas aeruginosa) штаммов бактерий, а также выраженным антигрибковым действием в отношении дрожжевого грибка Candida аlbicans, а соединение (3) проявляет слабое антимикробное действие в отношении исследованных культур микроорганизмов.

В результате исследования на цитотоксическую активность установлено, что соединение (3) обладает слабо выраженной, а соединение (32) выраженной цитотоксической активностью в отношении личинок морских рачков Artemia salina.

Установлено, что п-аминобензойная кислота и ее модифицированные производные (1, 2, 17, 18) устраняют отрицательные последствия засоления, повышая при этом число зерен в боковых побегах, которые являются наиболее чувствительными к засолению, вызывают ускорение роста растений и сокращение вегетационного периода.

Раздел содержит описание проведенных исследований – методики синтезов, выделения и очистки изученных соединений.

Выявлены вещества с высокой антибактериальной, цитотоксической, солеустойчивой и ростстимулирующей активностями и рекомендованные для углубленных биологических испытаний. Проведенные первичные биоиспытания на антибактериальную, цитотоксическую, солеустойчивую и ростстимулирующую активности новых производных ПАБК показали перспективность применения аналогичных соединений при проведении исследовательских работ по созданию новых лекарственных веществ.

По итогам проведенной научно-исследовательской работы по целенаправленному поиску и синтезу новых производных п-аминобензойной кислоты можно сделать следующие выводы:

1. Разработаны методы синтеза новых моно- и дитиопроизводных п-аминобензойной кислоты и ее этилового эфира, имеющих в своей структуре одновременно карбоксильный, аминный и дитиокарбаматный фрагменты, являющиеся основными биофрагментами анальгезирующих, антибактериальных, ростстимулирующих веществ.

2. Разработаны методы синтеза S-алкиловых эфиров 4-(этилкарбокси-бензоил)аминодитиокарбаминовой кислоты путем алкилирования триэтиламмониевой соли 4-(этилкарбоксибензоил)аминодитиокарбаминовой кислоты. Установлено, что реакция протекает в одну стадию без выделения промежуточного соединения.

3. Методом кислотно-основного взаимодействия анестезина с сероуглеродом и вторичными аминами (алкалоидами) разработаны методы синтеза алкалоид(амино)содержащих солей дитиокарбаминовых производных этилового эфира п-аминобензойной кислоты.

4. С помощью квантовохимических методов (HyperChem 8.0; метода PM3) рассмотрено влияние природы растворителя на механизм образования дитиокарбаминовых производных этилового эфира ПАБК.

5. Изучена реакция образования новых тиомочевинных производных ПАБК и ее этилового эфира взаимодействием исходных реагентов с различными изотиоцианатами, получены новые тиомочевинные производные с выходом 60-87%.

6. Изучена реакция взаимодействия этилового эфира ПАБК с малеиновым ангидридом с получением 3-[4-этоксикарбонил)фенилкарбамоил]-2-пропеновой кислоты. Установлено, что синтезированный имид пропеновой кислоты в присутствии толуолсульфокислоты подвергается циклизации с образованием этил-4(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирролил)бензоата. Нуклеофильное присоединение различных гетероциклических аминов к фурановому циклу синтезированного бензоата приводит к получению эфиров 4-(3-алкалоид(амино)-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирролил)бензойной кислоты;

7. Реакция аминометилирования этилового эфира ПАБК с алкалоидами и их структурными аналогами приводит к образованию соответствующих аминометильных производных этилового эфира ПАБК, установлены факторы, влияющие на оптимальные условия их получения.

8. Проведены первичные скрининговые испытания соединений на различные виды биологической активности, выявлены вещества с высокой антимикробной, цитотоксической, ростстимулирующей и солеустойчивой активностями.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1 Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А., Курапова М.Ю. Синтез и модификация триэтиламониевой соли 4-этилкарбоксифенил дитиокарбаминовой кислоты // Материалы Межд. научно-практ. конф. «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа». – Караганда, 2006. – С. 364-366.

2 Жакина А.Х., Курапова М.Ю., Алимбаева А.С., Газалиев А.М., Нуркенов О.А. Синтез и биологическая активность этилового эфира 4-амино-3-(цитизинометил)бензойной кислоты // Материалы Межд. научно-практ. конф. – Санкт-Петербург, 2007. – Т. 3. – С. 207-208.

3 Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А., Курапова М.Ю. Синтез и модификация дитиопроизводных этилового эфира 4-аминобензойной кислоты // Межд. научно-практ. конф. «Аманжоловские чтения – 2007». – Усть-Каменогорск, 2007. – С. 201-204.

4 Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А., Курапова М.Ю. Синтез алкалоид(амино)метил содержащих производных анестезина // Материалы 2-го Межд. форума молодых ученых. – Самара, 2007. – Ч. 9. – С. 46-48.

5 Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А., Курапова М.Ю. Синтез и модификация новых производных этилового эфира 4-аминобензойной кислоты // Известия НАН РК. Сер. химия. – 2007. – № 6. – C. 88-91.

6 Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А., Курапова М.Ю. Синтез и биологическая активность аминометилсодержащих прозводных анестезина // Химический журнал Казахстана. – 2007. – № 16. – С. 201-204.

7 Курапова М.Ю., Алимбаева А.С., Жакина А.Х., Газалиев А.М, Нуркенов О.А. Синтез гидразидсодержащих производных на основе салициловой и 4-аминобензойной кислот // Материалы Межд. научно-практ. конф. молодых учёных «Жас Ғалым 2007». - Тараз. - Т. 19. - C. 19-21.

8 Курапова М.Ю., Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А. Синтез и модификация новых S-алкиловых эфиров 4-(этоксикарбонилбензоил)-аминодитиокарбаминовой кислоты // Межд. научно-практ. конф. «Проблемы и перспективы развития науки и образования Центрального Казахстана». – Караганда, 2008. – С. 54-57.

9 Жакина А.Х., Курапова М.Ю., Газалиев А.М., Нуркенов О.А. Синтез этилового эфира 4-(3-диалкиламино-2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирролил)бензойной кислоты // Материалы V Всеросс. конф. «Химия и технология растительных веществ». – Уфа, 2008. – С. 181–182.

10 Курапова М.Ю., Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А. Синтез сукцинимидных производных этилового эфира п-аминобензойной кислоты // Известия НАН РК. Сер. химия. – 2008. – № 6. – C. 43-45.

11 Курапова М.Ю., Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А. Синтез тимочевинных производных п-аминобензойной кислоты // Известия НАН РК. Сер. химия. – 2008. – № 6. – C. 52-54.

12 Алимбаева А.С., Курапова М.Ю., Газалиев А.М., Нуркенов О.А., Жакина А.Х Синтез новых тиосемикарбазидных производных на основе п-аминобензойной и салициловой кислоты // Вестник КарГУ. Сер. химия. – 2008. –№ 4. – С.48-52.

13 Курапова М.Ю., Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А. Синтез и строение 4-(3-метакрилоилотиоуреидо)аминобензоата // Материалы Межд. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносовские чтения – 2008». – Санкт-Петербург, 2008. – С. 477.

14 Жакина А.Х., Газалиев А.М., Нуркенов О.А., Курапова М.Ю. Синтез и биологическая активность некоторых производных анестезина // Журнал общей химии. – 2008. – Т. 78, № 6. – С. 1026-1028.

«02.00.03-органикалық химия» мамандығы бойынша химия ғылымдарының кандидаты ғылыми дәрежесін алу үшін дайындалған диссертацияның авторефераты

– анальгетикалық, антибактериалды және өсуді ынталандыратын қосылыстардың негізгі биобөліктері болып табылатын құрамында бір уақытта карбоксилді, аминді және дитиокарбаматты бөліктері бар n-аминобензол қышқылы және оның этил эфирінің жаңа дитиокарбаминді туындыларының синтезінің әдістері жасалынды;

– 4-(этилкарбоксибензоил)аминдитиокарбамин қышқылының триэтиламмоний тұзын алкилдеу реакциясы нәтижесінде оның S-алкил эфирі синтезінің әдістері жасалынды. Реакция бір сатылы және аралық қосылысты бөлмей жүзеге асырылатындығы анықталды;

– анестезиннің күкірткөміртегімен және екінші ретті аминдермен (алкалоидтармен) қышқылдық-негіздік әрекеттесу әдісі арқылы n-аминобензол қышқылы этил эфирінің дитиокарбаминді туындыларының құрамында алкалоид(амин) бар тұздарын синтездеудің әдістері жасалынды;

– компьютерлік модельдеу әдісін (HyperChem 8.0; PM3 әдісі) қолдана отырып, n-аминобензол қышқылы этил эфирінің дитиокарбаминді туындыларының құрамында алкалоид(амин) бар тұз түзу реакциясына еріткіштердің тигізетін әсері анықталды;

– n-аминобензол қышқылы мен оның этил эфирінің изотиоцианаттармен әрекеттесу нәтижесінде олардың жаңа тиомочевинді туындыларының түзілу реакциялары зерттелді;

– 4-(3-алкалоид(амино)-2,5-диоксо-2,3,4,5-татрагидро-1Н-пирролил)бензол қышқылының этил эфирінің түзілу реакциясы зерттелді. Реакция фуран сақинасының ашылу сатысы арқылы жүретіндігі анықталды, ол әрі қарай циклдену реакциясына түсіп, 4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирролил)бензол қышқылының этил эфирін түзеді. Синтезделген қосылыс оның ароматикалық аминдермен реакцияласуында химиялық мінез-құлқын зерттеуді қамтамасыз етті;

– сәйкес аминометил туындыларын түзетін n-аминобензол қышқылы эфирінің алкалоид және оның құрылымдық аналогтарымен аминометилдеу реакциялары зерттеліп, оларды синтездеудің тиімді жағдайлары анықталды;

- methods of synthesis of new dithioderivatives of p-aminobenzoic acid and its ethyl ester, which has carboxylic, amine and dithiocarbamate fragments in its structure, which are the key biofragments of growth-stimulating, antibacterial and etc. materials have been studied;

- methods of synthesis of 4-(ethylcarboxibenzoyl)aminodithiocarbamine acid S-alkyl ester have been obtained by alkylation 4-(ethylcarboxibenzoyl) aminodithiocarbamine acid triethylammonia salt. It is established, that reaction proceeds in one stage without allocation of intermediate compound;

- methods of synthesis of alkaloid (amine) containing salts of dithiocarbamine derivatives of ethyl ether of p-aminobenzoic acid develops by method of the acid-basic interaction of benzocaine with sulphurcarboxy and secondary amine (alkaloid);

- influence of solvents on reaction of formation alkaloid (amine) containing salts of dithiocarbamine derivatives of ethyl ether of p-aminobenzoic acid is established with application of methods of computer modeling (HyperChem 8.0; method PM3);

- reaction of formation new thioureic derivatives of p-aminobenzoic acid and its ethyl ether is studied by interaction of initial reagents with various izothiocianates;

- reaction of formation of ethyl ethers of 4 (3-alkaloid (amine) -2,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-pyrrolyl) benzoic acids is investigated. It is established, that reaction proceeds through a stage of disclosing furan cycle, its further cyclization leads to formation of an ethyl ether 4 (2,5-dioxo-2,5-dihydro-1Н-pyrrolyl) benzoic acids. The synthesized compound has allowed to study its chemical behaviour in reactions with aromatic amines;

- reaction of aminomethylation of p-aminobenzoic acid ethyl ether with alkaloid and their structural analogues with formation corresponding aminomethyl derivatives of p-aminobenzoic acid ethyl ether is investigated, optimum conditions of their reception are established;