02.00.03 – Органическая химия

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»
Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Мулдахметов З.М.
кандидат химических наук

Кулаков И.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

Искакова Т.К.

кандидат химических наук,

доцент Кокжалова Б.З.


Ведущая организация: Алматинский технологический

университет

Защита состоится « 31 » марта 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «___» февраля 2010 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Салькеева Л.К.

ВВЕДЕНИЕ

Для решения этой непростой задачи требуются усилия многих специалистов, в том числе, и в области органической химии, занимающихся поиском, разработкой и созданием новых биологически активных соединений. Одним из самых перспективных и интенсивно развивающихся направлений в создании биологически активных соединений является синтез и модификация синтетических гетероциклических соединений, многие из которых являются аналогами природных нуклеотидов. Особый интерес в этом плане представляют азот- и серосодержащие биологически активные гетероциклические соединения, которые находят широкое применение не только в медицинской практике в качестве эффективных препаратов широкого спектра действия, но и в сельском хозяйстве, ветеринарии и других областях. Среди многочисленных N-, S-содержащих гетероциклов заслуживают особого внимания производные пиразола, тиазола, пиридина, 3,4-дигидро­пиримидинтиона, многие из которых еще не изучены в плане их полной фармакологической активности и интенсивно начинают исследоваться. В связи с этим синтез и поиск новых биологически активных соединений в ряду азот- и серосодержащих гетероциклических соединений, содержащих, кроме того, в структуре полифункциональные фармакофорные заместители, следует считать весьма актуальным.

• 
  взаимодействием 3,5-диметилзамещенного пиразола с некоторыми изотиоцианатами в мягких условиях получены и охарактеризованы новые тиомочевинные и тиазолиновые производные, установлено пространственное строение продукта циклизации 5-(бромметил)-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-дигидротиазола;
  
• 
  изучено нуклеофильное замещение 4-бром-3,5-диметилпиразола 2,6-дибром-, 2,6-дихлор- и 2,6-дийод-4-нитроанилидами 2-бромуксусной кислоты;
  
• 
  проведена конденсация (1, 3, 5 -триметил-1-Н-пиразол-4-ил)метанамина с моносахаридами d-глюкоза и d-галактоза;
  
• 
  синтезированы новые аминоацильные производные алкалоида цитизин и биогенного амина морфолин, содержащие в своей структуре физиологически активный 5-бромпиридиновый цикл;
  
• 
  изучена особенность реакции взаимодействия бензилдитиокарбамата триэтиламина с n-нитрофенилоксираном в циклический 3-бензил-5-(4-нитро­фенил)­тиазол-2(3H)-тион, установлено, что на процесс ароматизации тиазолиди­нового кольца в тиазолиновое на конечной стадии реакции существенное влияние оказывает наличие нитрогруппы в исходном реагенте или добавленное извне;
  
• 
  осуществлен синтез -N-(метакрилоилкарбамотиоил)­изоникотин­гидразида и изучена его внутримолекулярная гетероциклизация под действием аминов в соответствующее -N-(5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин-2-ил) производное, строение которого доказано рентгеноструктурным анализом;
  
• 
  проведено алкилирование 4-арилзамещенных 3,4-дигидро­пиримидин(1Н)-2-тионов метиловым эфиром хлоруксусной кислоты, установлено, что в процессе реакции происходит циклизация в бициклические 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]­пиримидины, строение одного из которых доказано РС-анализом;
  
• 
  на основе 1,4-дигидропиридинового цикла осуществлен синтез дизамещенного производного алкалоида цитизин;
  
• 
  проведены первичные скрининговые испытания соединений на ростстимулирующую и антибактериальную активности.
  

- результаты разработки оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установления строения новых полифункциональных производных некоторых азот- и серосодержащих гетероциклов;

- результаты обоснования протекающих механизмов внутримолекулярной гетероциклизации и образования новых производных гетероциклов с использованием физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР ¹Н-, ЯМР ¹³С-спектроскопия, масс-спектрометрия и РСА);

- результаты исследования первичной биологической активности полифункциональных производных некоторых N- и S-содержащих гетероциклов.

1 Общая характеристика азот- и серосодержащих гетероциклических соединений

В данном разделе приведен литературный обзор по химии и биологической активности выбранных классов N,-S- содержащих гетероциклических производных (пиразола, тиазола, пиридина, 3,4-дигидро­пиримидинтиона и 1,4-дигидро­пиридина).

2 Синтез, строение, свойства азот- и серосодержащих производных некоторых гетеро­циклических соединений

2.1 Синтез тиомочевинных и тиазолиновых производных пиразола

С этой целью нами на основе 4-бром-3,5-диметилпиразола осуществлено взаимодействие с аллилизотиоцианатом, 2,3-дибром­пропил­изотиоцианатом, 4-бромбензоилизотиоцианатом и 2-фуранкарб­оксо­изотиоцианатом. Синтез ациль­ных изотиоцианатов проводили препаративно удобным методом in situ (без выде­ле­ния), нагреванием соответствующих хлорангидридов с KSCN в среде ацетона.

Установлено, что реакция 4-бром-3,5-диметилпиразола с выбранными изотиоцианатами, в отличии от простых и более основных алициклических и ароматических аминов, протекает продолжительнее и требует нагрева реакционной смеси до 50 ⁰С. При использовании в реакции с 4-бром-3,5-диметилпиразолом и 3,5-диметилпиразолом 2,3-дибром­пропилизотиоцианата, как и было ранее описано происходит внутримолекулярная гетероциклизация промежуточно образующейся 2,3-дибромпропилзамещенной тиомочевины.

В ИК-спектрах полученных соединений (1-5) присутствуют полосы поглощения в области 1545-1535см^-1 и 1685-1689 см^-1, характерные для C=S группы и для амидной группы C(O)NH. В спектре ЯМР ¹Н соединения (1) в области 2,08 и 2,15 м.д. присутствуют интенсивные узкие синглеты почти эквивалентных CH₃- протонов пиразольного кольца. Аллильные протоны СН₂= тиомочевинного фрагмента проявляются четким квартетом дублетов в области 5.10-5.35 м.д. с КССВ J₁ = 17,01 и J₂ = 10,2 Гц. Метиновый протон при двойной СН= связи проявляется сложным мультиплетом с центром 5,91 м.д. В масс-спект­ре соединения (1) с m/z и относительной интенсивностью J_отн.(%) помимо двух пиков молекулярного иона 273, 275 [М]⁺(10,5%) имеются фрагменты распада молекулы по N-C(S) связи с базовым 4-бром-3,5-диметилпиразольным фрагментом: 176, 174 (100%), а также другие осколки: 242, 240 (70%), 95 (39%), 41 (62%), 39 (90%).

	С целью установления пространственного строения молекулы 5-(бромметил)-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-дигидротиазола (4) проведено его рентгено­структурное исследование. Общий вид молекулы (4) приведен на рисунке 1.
Рисунок 1 – Пространственное строение молекулы (4)

2.2 Синтез галогензамещенных производных нитроанилидов на основе 4-бром-3,5-диметилпиразола

В продолжении ранее проведенных исследований, нами осуществлено алкилирование 4-бром-3,5-диметилпиразола 2,6-дигалоид-4-нитробром­ацетанилидами с образованием искомых продуктов (6-8).

Синтезированные соединения (6-8) представляют собой белые (или чуть желтоватые) кристаллические вещества, хорошо растворимые в ДМФА, ДМСО, трудно в горячих полярных растворителях. В ряду соединений (6)→(7)→(8) увеличивается температура плавления соединений.

Состав и строение полученных соединений (6-8) подтверждены данными ИК-, ЯМР ¹Н- спектроскопией и масс-спектрометрией. В ИК-спектрах полученных соединений (6-8) присутствует интенсивная полоса поглощения карбонильной группы в области 1685 см^-1, нитрогруппы в области 1520 и 1350 см ^-1.

2.3 Конденсация моносахаридов D-глюкоза и D-галактоза с (1, 3, 5 –три­метил-1-Н-пиразол-4-ил)метанамином

В связи с этим нами на основе моносахаридов D-глюкозы, D-галактозы и аминопроизводного пиразола – (1, 3, 5 -триметил-1-Н-пиразол-4-ил)метан­амина (9) были предприняты попытки синтеза соответствующих N-аминогликозидов. Установлено, что конденсация моносахаридов d-глюкозы и d-галактозы с небольшим избытком (9) проходит в довольно мягких условиях при температуре 50-55 ⁰С, в спиртовой среде, в течении 4 часов, без добавления кислотного катализатора, что несомненно связано с достаточной основностью исходного амина.

Следует также отметить, что конденсация моносахаридов d-глю­козы и d-галак­тозы с 3,5-диметилпиразолом и его 4-бромзамещенным производным – 4-бром-3,5-диметилпиразолом не удается получить соответствующие N-амино­гликозиды даже при многодневном кипячении и использовании катализаторов.

Полученные на основе (9) N-аминогликозиды хорошо растворяются в воде и являются устойчивыми при нормальных условиях кристаллическими веществами, частично осмоляющихся при длительном нагревании их спиртовых растворов.

При анализе ЯМР ¹Н-спектра соединения (10) установлено, что аномерный протон углеводного остатка проявляется триплетом (взаимодействие с соседним протоном пиранозного кольца и N-H протоном аминной функции) при 4,38 м.д. с КССВ J = 5,71 Гц, характерной для -аномера.

2.4 Синтез и реакции замещения бромацетильного производного 2-амино-5-бромпиридина

С целью получения производных алкалоида цитизина и морфолина, содержащих в своей структуре фармакологически активную аминопиридиновую группировку, нами осуществлены следующие превращения. Вначале, ацилированием 2-амино-5-бромпиридина бромангидридом бромуксусной кислоты в среде безводного ДМФА при небольшом охлаждении, получен в виде гидробромида 2-бром-N-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамид (12). Далее проводили замещение атома брома в 2-бром-N-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамиде (12) на алкалоид цитизин и морфолин, кипячением суспензии искомого гидробромида в абсолютном толуоле (или в диоксане) в присутствии трехкратного избытка триэтиламина.

Полученные соединения (13, 14) после двух перекристаллизаций представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в большинстве органических растворителях, кроме предельных углеводородов.

Масс-спектр (13) (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн %): 402 [M]⁺ (16), 404 [M]⁺ (12), 230 (31), 203 (53), 58 (98), 42 (29). В ЯМР ¹Н-спектре соединения (13) присутствуют протоны как алкалоидного фрагмента, так и пиридинового остатка.

2.5 Синтез 3-бензил-5-(4-нитрофенил)тиазол-2-(3H)-тиона на основе 4-нитрофенилоксирана, бензиламина и сероуглерода

При этом, нами аналогично по вышеописанной схеме из реакционной среды выделен с выходом около 30% продукт циклизации промежуточно образующегося дитиокарбаматного производного аминоэтанола (16) – 3-бензил-5-(4-нитро­фенил)­тиазол-2(3H)-тион (18). По-видимому, процесс идет через последовательные стадии образования дитиокарбамата (15), нуклеофильного раскрытия им оксирана до промежуточного дитиокарбаматного производного аминоэтанола (16), его спонтанной циклизацией в тиазолидин (17) и, наконец, окислительной ароматизацией с образованием конечного продукта – 3-бензил-5-(4-нитрофенил)­тиазол-2-(3H)-тиона (18), представляющего собой кристалличес­кое вещество ярко-желтого цвета с высокой температурой плавления.

Состав и строение соединения (18) доказаны данными ИК- и ЯМР ¹Н, ¹³С-спектроскопии, масс-спектрометрии. В масс-спектре соединения (18) четко выявлен молекулярный ион 328 [M]⁺ с I_отн 45%. В спектре ЯМР ¹Н соединения (18) в области 5,42 м.д. выписывается синглет метиленовых протонов СН₂ бензильного радикала. В области 7,38 м.д. проявляется мультиплет пяти фенильных протонов. В более слабой области спектра при 7,76 и 8,27 с КССВ J = 8,9 Гц выписываются в виде двух дублетов протоны 4-нитрофенильного кольца. Ароматический протон тиазолинового кольца проявляется синглетом в самой слабой области спектра при 8,55 м.д.

Для подтверждения участия нитрогруппы в процессе дегидрирования тиазолидинтиона (17) в тиазолинтион (18) мы провели аналогичную реакцию, на конечной стадии которой прибавили двойной избыток нитробензола. Таким образом, после обработки синтеза методом ГЖХ был обнаружен продукт восстановления нитробензола – анилин. При этом выход (18) удалось повысить почти до 50% за счет добавления окислителя извне и, соответственно, меньшего расхода нитросодержащих молекул реагентов на процесс окисления тиазолидинового кольца.

2.6 Синтез и внутримолекулярная гетероциклизация -N-(мета­кри­лоил­карбамотиоил)изоникотингидразида

С этой целью, известным изотиоцианатным способом, взаимодействием гидразида изоникотиновой кислоты с метакрилоилизотиоцианатом, полученным in situ, нагреванием метакрилоилхлорида с роданистым калием в среде ацетона, было получено соответствующее тиосемикарбазидное производное (19).

Реакция протекает при температуре 30-40 ⁰С в среде 2-пропанола.

При увеличении продолжительности реакции до 16 ч и повышении температуры реакционной смеси до 70 ⁰С, было замечено, что исходная суспензия тиосемикарбазида (19) растворяется в спиртовой среде и происходит образование другого продукта реакции. В результате чего было сделано предположение, что в результате образуется продукт внутримолекулярной гетероциклизации соединения (19) – -N-(5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин-2-ил)изо­никотин­гидразид (20). Циклизация соединения (19) в 5,6-дигидро-1,3-тиазин-4-он (20), видимо, происходит посредством внутримолекулярной нуклеофильной атаки атома серы в тиольной форме по электронно-дефицитному атому углерода при ненасыщенной С=С связи. Образование циклического 5,6-дигидро-1,3-тиазин-4-она (20) доказано отсутствием в спектре ЯМР ¹Н концевых метиленовых протонов =СН₂, проявляющихся для соединения (19) двумя дублетами при 5,73 и 6,02 м.д., а также синглета амидного N-H протона при 12,15 м.д., участвующего в необходимой при циклизации тион-тиольной перегруппировке. Кроме того, в спектре ЯМР ¹Н соединения (20) происходит расщепление метильных протонов -СН₃ на дублет, свидетельствующее об их взаимодействии с метиновым СН-протоном тиазинового кольца, также свидетельствующих в пользу образования соединения (20) по вышеописанной схеме циклизации.

При эквимольном взаимодействии (19) с циклическими вторичными аминами (морфолин, пиперидин), а также алкалоидами анабазин и цитизин в растворе этанола или 2-пропанола при температуре около 30 ⁰С были выделены не ожидаемые продукты присоединения к атому углерода при активированной двойной С=С связи, а продукт гетероциклизации соединения (19) в 5,6-дигидро-1,3-тиазин-4-он (20). При этом реакция циклизации проходила в течении 1 часа и на ход реакции, выход продукта (20) совершенно не влияла как структура, так и основность исходных аминов и алкалоидов. В данном случае реакция циклизации тиосемикарбазида (19) в (20) значительно ускорялась введением сильных оснований, увеличивающих, вероятно, образование тиольной формы соединения (19).

С целью более полной идентификации, а также изучения возможной N-H таутомерии между гидразидным и тиазиновым фрагментом и установления пространственного строения соединения (20) было проведено его рентгеноструктурное исследование. Структура молекулы (20) приведена на рисунке 2.

	Было установлено, что в исходной упаковке снятого кристалла присутствует также молекула используемого при перекристаллизации соедине­ния (20) растворителя (2-пропанола). Образование такого сольвата объясняется наличием сильной водородной связи N2H2a…O3 (x, y, z).
Рисунок 2 – Пространственное строение сольвата соединения -N-(5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H- 1,3-тиазин-2-ил)изоникотингидразида (20)

2.7 О реакции алкилирования 4-арилзамещенных 3,4-дигидропири­ми­дин­(1Н)-2-тионов метиловым эфиром хлоруксусной кислоты

С целью получения на основе 4-арилзамещенных 3,4-дигидро­пирими­дин(1Н)-2-тионов (21-26) производных 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]­пирими­динов нами был разработан новый препаративно более доступный метод получения, заключающийся в кипячении толуольных растворов 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тионов (21-26) с небольшим избытком метилового эфира хлоруксусной кислоты в присутствии триэтиламина.

При проведении реакции предполагалось, что реакция остановится на стадии образования одного из промежуточных продуктов S- либо N- алкилирования, образование которых зависит от применяемых растворителей и акцепторов, влияющих, вероятно, на процесс тион-тиольного перехода. Однако, практически с 84-90%-ным выходом были выделены целевые продукты циклизации (27-32), представляющие собой светло-оранжевые и светло-коричневые кристаллические вещества, хорошо растворимые в горячих бензоле, этилацетате, этаноле.

Образование 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов (27-32) доказано отсутствием в ИК-спектрах полос поглощения валентных колебаний аминогрупп N-H в области 3300 -3100 см^-1 по сравнению с исходными 3,4-дигидро­пиримидин­(1Н)-2-тионами (21-26) и появлением колебаний карбонила С=О в циклической тиазольной системе в области 1740-1730 см^-1. В спектрах ЯМР ¹Н соединений (27-32) отсутствуют сигналы N(3)-H протонов, проявляющихся в исходных соединениях и продуктах их N(1)-моноалкилирования в виде дублетов в области 9.2 м.д. Метиленовые протоны СН₂ тиазолового кольца оказываются неэквивалентными и проявляются дублет дублетами с высокой КССВ J = 17.7 Гц.

	С целью возможного установления пространственного строения бициклических тиазолопиримидинов, нами осуществлено рентгеноструктурное исследование соединения (28). Пространственное строение молекулы (28) представлено на рисунке 3. Установлено, что (28) состоит из двух геометрически независимых молекул (28a) и (28b), расположенных в одной независимой ячейке.
Рисунок 3 – Пространственное строение молекулы (28)

2.8 Синтез 1,4-дигидропиридиновых производных алкалоида цитизин

В связи с этим, нами по известной методике, бромированием соответствующих диэтил-4-(4-арил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридино-3,5-дикарбоксилатов двойным избытком бромсукцинимида получили соответствующие дибромметильные производные (35, 36), которые использовали далее в реакциях нуклеофильного замещения. Так, при взаимодействии бензольных растворов (35, 36) с двойным количеством цитизина, в присутствии избытка триэтиламина при комнатной температуре и интенсивном перемешивании в течении суток, нами выделены с выходом около 70% продукты алкилирования (37, 38).

Продукты реакции (37, 38) выделяли после колоночной хроматографической очистки над силикагелем и оксидом алюминия (1:1) с последующей перекристаллизацией. Полученные дизамещенные производные (37, 38) представляют собой белые кристаллические вещества, легко растворимые во многих органических растворителях, кроме предельных углеводородов.

Состав, строение и индивидуальность синтезированных соединений (37, 38) подтверждены данными ИК- и ЯМР ¹Н -спектроскопии. ЯМР ¹Н - спектр соединения (37) показал не только синглеты N-H протона и С₄-Н протона 1,4-дигидропиридинового цикла, но и наличие двойных сигналов триплета и квартета практически эквивалентных этокси-групп. Метиленовые протоны -СН₂N в 2,6-положении 1,4-дигидропиридинового кольца оказываются неэквивалентными и проявляются в разных областях спектра уширенным дублетом при 2.94 м.д. и дублет дублетом при 3.92 м.д. Следует также отметить весьма интересный факт, что протоны цитизиновых каркасов выписываются не удвоенными, а дублирующими сигналами со смещением на расстояние 0.05-0.14 м.д., свидетельствующие об их неэквивалентности в молекуле (37), связанных, вероятно, с их различной пространственной ориентацией относительно 1,4-дигидропиридинового кольца.

2.9 О биологической активности синтезированных соединений

2.9.1 Антибактериальная активность

Исследование антимикробной активности были проведены на следующих соединениях: (4), (7), (10), (18), (19), (20), (27).

В результате проведенного биоскрининга установлено, что почти все исследованные соединения в условиях in vitro проявляют умеренно-выраженную антибактериальную и противогрибковую активность. Активность соединений оценивается ниже препарата сравнения – гентамицина, но выше широко известного антибиотика – бензилпенициллина натриевой соли, различаясь несколько в широте действия относительно некоторых грамположительных (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis) и грамотрицательных штаммов (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli).

2.9.2 Ростстимулирующая активность

Анализ всех полученных данных показал, что исследуемое соединение (10) при исследуемых концентрациях способствовало лучшему корнеобразованию фасоли как по сравнению с водой, так и по сравнению с эталоном сравнения – "Акпинолом". При этом наибольший двукратный эффект на корнеобразование по сравнению с "Акпинолом", испытуемое соединение (10) показало при концентрации 50 мг/л.

Таблица 1 – Влияние регулятора роста на корнеобразование фасоли

Таким образом, соединение (10) рекомендовано для дальнейших углубленных испытаний.

В главе приводится описание методик получения, выделения, выходы, температуры плавления и спектральные данные синтезированных соединений.

Проведенные первичные скрининговые биоиспытания на антибактериальную и ростстимулирующую активность, показали перспективность применения подобного рода соединений в медицине и сельском хозяйстве.

1. 
   Взаимодействием 3,5-диметилзамещенного пиразола с некоторыми изотиоцианатами получены и охарактеризованы новые тиомочевинные и тиазолиновые производные, кристаллическая структура одного из продуктов циклизации 2-пиразол-1-ил)-1,3-тиазолина установлена рентгеноструктурным анализом. Изучено нуклеофильное замещение 4-бром-3,5-диметилпиразола галоген- и нитросодержащими производными. Проведена конденсация (1, 3, 5 -триметил-1-Н-пиразол-4-ил)метанамина с моносахаридами d-глюкоза и d-галактоза;
   
2. 
   На основе физиологически активного 5-бромпиридинового цикла синтезированы новые аминоацильные производные алкалоида цитизин и биогенного амина морфолин;
   
3. 
   Изучена особенность реакции образования циклического 3-бензил-5-(4-нитрофенил)тиазол-2(3H)-тиона, взаимодействием бензилдитиокарбамата три­этиламина с n-нитрофенилоксираном. Установлено, что на процесс ароматизации промежуточно образующегося тиазолидинового кольца в тиазолиновое на конечной стадии реакции существенное влияние оказывает добавление в реакционную смесь нитробензола;
   
4. 
   Осуществлен синтез -N-(метакрилоилкарбамотиоил)­изоникотин­гидра­зида и изучена его внутримолекулярная гетероциклизация при нагревании и под действием эквивалентных количеств аминов в соответствующее 1,3-тиазиновое производное, строение которого доказано рентгеноструктурным анализом;
   
5. 
   Проведено алкилирование 4-арилзамещенных 3,4-дигидро­пиримидин(1Н)-2-тионов метиловым эфиром хлоруксусной кислоты, установлено, что в процессе реакции происходит циклизация в бициклические 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]­пиримидины, строение одного из которых доказано РС-анализом;
   
6. 
   На основе 1,4-дигидропиридинового цикла осуществлен синтез дизамещенного производного алкалоида цитизин;
   
7. 
   В результате проведенных исследований осуществлен синтез 24 новых азот- и серосодержащих полифункциональных гетероциклических произ­водных. Строение и состав полученных соединений доказаны физико-химическими методами анализа (ИК-спектроскопия, ЯМР ¹Н-, ЯМР ¹³С спектроскопия, масс-спектроскопия и рентгеноструктурный анализ). Проведенные скрининговые биологические испытания ряда синтезированных соединений показали, что они обладают умеренно-выраженной антибактериальной активностью и одно соединение – высокой ростстимулирующей активностью.
   

1. 
   Кулаков И.В., Исабаева Г.М., Турдыбеков Д.М., Нуркенов О.А., Махмутова А.С., Турдыбеков К.М. О реакции алкилирования 4-арил­замещенных 3,4-дигидро­пирими­дин­(1Н)-2-тионов метиловым эфиром хлоруксусной кислоты // Материалы Межд. науч.-практ. конф. «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане».– Караганда, 2008. – С.28-30.
   
2. 
   Кулаков И.В., Исабаева Г.М., Фазылов С.Д., Татеева А.Б., Кабиева С.К., Нуркенов О.А. Синтез N-аминогликозидов на основе (1, 3, 5 –триметил­-1-Н­пиразол-4-ил)метанамина // Материалы Межд. конф. по химии и химической технологии «VI Беремжановские чтения». – Караганда, 2008. – С. 326-329.
   
3. 
   Кулаков И.В., Исабаева Г.М., Нуркенов О.А., Фазылов С.Д. О реакции п-нитрофенилоксирана с триэтиламмониевой солью бензилдитиокарбаминовой кислоты // Материалы XI молодежной конф. по органической химии, посвящ. 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского. – Екатеринбург, 2008. – С.103-105.
   
4. 
   Кулаков И.В., Исабаева Г.М., Нуркенов О.А., Айнабаев А.А., Фазылов С.Д. Синтез новых потенциально биологических веществ на основе 4-бром-3,5-диметилпиразола // Материалы II-ой Межд. науч. конф. «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане». – Алматы, 2008. – С.152-154.
   
5. 
   Кулаков И.В., Исабаева Г.М., Фазылов С.Д. , Турдыбеков Д.М., Нуркенов О.А., Турдыбеков К.М. Алкилирование некоторых арил­замещенных 3,4-дигидро­пири­мидин(1Н)-2-тионов метиловым эфиром хлоруксусной кислоты и -хлорацетил--фенилгидразидом бензиловой кислоты // Известия НАН РК. Сер. химическая.– 2008. – № 6.– С. 47-51.
   
6. 
   Кулаков И.В., Исабаева Г.М. , Фазылов С.Д.,  Газалиев А.М. Синтез гетероциклических производных алкалоида цитизина и их компьютерный биопрог­ноз // Тезисы докл. конф. «Актуальные проблемы химии природных соединений». – Ташкент, 2009. – С.322.
   

7. Кулаков И.В., Исабаева Г.М. , Нуркенов О.А. , Фазылов С.Д. Синтез 3-бензил-5-(4-нитрофенил)тиазол-2(3H)-тиона на основе 4-нитрофенил­оксирана, бензиламина и сероуглерода // Химия гетероцикл. соед. – 2009. –Т.45, № 4. –С. 631-632 (Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2009. – Vol. 45, № 4. – p. 498-499).

8. Кулаков И.В., Исабаева Г.М., Нуркенов О.А., Фазылов С.Д. Синтез тиомочевинных производных на основе 4-бром-3,5-диметилпиразола // Известия НАН РК. Сер. химическая. –2009. – № 1 (373). – С. 75-78.

9. 
   Кулаков И.В., Исабаева Г.М., Нуркенов О.А., Фазылов С.Д. Синтез галогензамещенных производных нитроанилидов на основе 4-бром-3,5-диметил­пиразола // Химический Журнал Казахстана. – 2009. – № 1 (24). – С.160-163.
   
10. 
    Кулаков И.В., Нуркенов О.А., Турдыбеков Д.М., Исабаева Г.М., Махмутова А.С., Турдыбеков К.М. Синтез тиазолопиримидинов на основе 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тионов и кристаллическая структура этилового эфира 5-(2,4-диметоксифенил)-7-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]­пиримидин-6-карбоновой кислоты // Химия гетероцикл. соед. – 2009. –Т.45, № 7. – С. 1075-1079 (Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2009. – Vol. 45, № 7. – p. 856-860).
    
11. 
    Кулаков И.В., Турдыбеков Д.М., Нуркенов О.А., Исабаева Г.М., Махмутова А.С., Турдыбеков К.М., Фазылов С.Д. Синтез и кристаллическая структура -N-(5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин-2-ил)изоникотин­гидра­зида // Химия гетероцикл. соед. – 2009. –Т.45, № 9. – С. 1395-1399 (Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2009.– Vol. 45, № 9. – p. 1117-1121).
    
12. 
    Кулаков И.В., Исабаева Г.М., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А., Мулдахметов З.М., Султанова З.К. Синтез и ростстимулирующая активность N-аминогликози­дов на основе (1, 3, 5 -триметил-1-Н-пиразол-4-ил)­метанамина // Известия НАН РК. Сер. химическая. – 2009. – № 5 (377). – С. 26-29.
    
13. 
    Исабаева Г.М., Аринова А.Е., Кулаков И.В., Нуркенов О.А. Синтез тиазолиновых производных на основе замещенных пиразолов // Материалы Межд. науч.-практич. конф. «Наука и ее роль в современном мире». – Караганда, 2010. – С.319-322.
    

• 
  жұмсақ жағдайда 3,5-диметилді орын басқан пиразол кейбір изотиоцианаттармен әрекеттестіріліп, жаңа тиомочевинді және тиазолинді туындылар алынды және сипатталынды. Циклденген 5-(бромметил)-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-дигидро­тиазол өнімінің кеңістік құрылымы белгіленді;
  
• 
  4-бром-3,5-диметилпиразол 2,6-дибром-, 2,6-дихлор- және 2,6-дийод-4-нитроанилидтің 2-бромсірке қышқылдың нуклеофильді алмастыруы зерттелді;
  
• 
  (1, 3, 5 -триметил-1-Н-пиразол-4-ил) метанамин мен d-глюкоза және d-галактоза моносахаридтарының конденсациясы жүргізілді;
  
• 
  
  
  жаңа аминоацильді туындылар: алкалоидты цитизин және өзінің құрамында физиологиялық белсенді 5-бромпиридинді циклді биогенді аминді морфолин синтезделді;
  
• 
  бензилдитиокарбамат үшэтиламмонийдің n-нитрофенилоксиранмен циклдік 3-бензил-5-(4-нитрофенил)тиазол-2(3H)-тион реакциясының ерекшелігі зерттелді. Ароматтандыру процесіне тиазолидин сақинасы тиазолинге бастапқы реагенттегі нитротобтың бар болуы реакцияның соңғы сатысында маңызды әсер келтіретіні, қоспаға нитробензолды қосқанда дәлелденді;
  
• 
  -N-(метакрилоилкарбамотиоил)изоникотин­гидразидтің ішкі молекула­лық гетероциклизациясы аминдермен әсер еткенде -N-(5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин-2-ил) туындысына сәйкес синтезі жүргізілді, құрылымы рентгенқұрылымдық анализ арқылы дәлелденді;
  
• 
  4-арилорын басқан 3,4-дигидро­пиримидин(1Н)-2-тион метил эфир хлорсірке қышқылымен алкилдеу өткізілді, реакция процесінде циклде бицикілдеу 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]­пиримидинге өткізілгені және солардың ішіндегі біреуінің құрылымы ренгенқұрылымдық анализ арқылы дәлелденді;
  
• 
  1,4-дигидропиридинді циклдің негізінде орын басқан цитизин алкалоидының туындысының синтезі жасалды;
  
• 
  қосындылардың антибактериалды және өсуін арттыруға ынталандыру белсенділігін алғашкы скринингті зерттеулері өткізілді.
  

Кейбір N- және S-құрамды гетероциклдердің полифункционалды туындыларын алудың қолайлы әдістері зерттеліп, олардың ерекшеліктері мен пайда болу механизмдері тағайындалды. Алынған жаңа қосылыстар ішінен антимикробтық және жоғары өсуді ынталандырылған заттар табылды.

- novel thiourea and thiazoline derivatives are obtained and characterized by interaction of 3,5-dimethylsubstitued pyrazol with some isothiocyanates in soft conditions, the dimensional structure of product of ring formation of 5-(brominemethyl)-2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4,5-dihydrothiazol was stated;

- nucleophilic substitution of 4-bromine-3,5-dimethylpyrazol by 2,6-dibromine-, 2,6-dichlorine- and 2,6-diiodine-4-nitroanilides of 2-bromineacetic acids was studied;

-

- novel amineacyl derivatives of cytisine alkaloid and biogenic amine morpholine containing in the structure of physiologically active 5-brominepyridine cycle are synthesized;

- feature of interaction reaction of triethylammonium benzyldithiocarbamate with n-nitrophenyloxiranein cyclic 3-benzyl-5(4-nitrophenyl) thiazol-2(3H)-tion was studied, it was stated that presence of nitrogroup in the initial reagent renders essential influence on process of aromatization thiazolidine rings in thiazoline at a final stage of reaction, it was proved by addition in a reaction mixture of nitrobenzene;

- synthesisof-N-(metacryloylcarbamotyolyl) izonicotine gydrazide is carried outand is studied its intramolecular heterocyclization under action of amines in corresponding -N-(5-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl) derivative which structure is proved by X-ray crystal analysis;

- alkylation of 4-arylsubstituted 3,4-dihydropyrimidine-(1Н)-2-tions is carried out by methylic chloroacetate, it was stated that ring had formatted during reaction in dicyclic 3,5-dihydro-2H-thiazol [3,2-a] pyrimidines , the structure of one of which is proved by X-ray crystal analysis;

- synthesis of disubstituted derivatives of alkaloid cytisine is carried out on the basis of 1,4-dihydropyridine cycle;

- primary screening tests of compounds are carried out on growing stimulating and antibacterial activity.

The practical importance of results. Synthesis of 24 novel multifunctional ninrogen- and sulfur-containing heterocyclic derivatives of 3,5-di- and 1,3,5-trimethyl­substituted pyrazol, 5-bromopyridine, thiazoline-2-tion, 5-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine, 3,5-dihydro-2H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, 1,4-dihydro­pyridine is carried out and their structure is determined. These compounds are of interest as objects of studying theoretical and preparative problems of organic chemistry and also the further studying of their biological activity is stated. Optimal methods of obtaining reception of the multifunctional derivatives of some N- and S-containing heterocycles are developed and investigated, some aspects and mechanisms of their formation, and also dimensional structure of three derivatives are stated. The compounds possessing antimicrobial and high growing stimulating activity are found out among new compounds obtained.

The practical value of the results. Results of thesis on synthesis of new derivatives of heterogeneous ring compounds, their properties and the reactivity, the stated features of a dimensional structure and also found antibacterial and growing stimulating properties of compounds can find application in the research organizations carry out basic researches in the field of organic synthesis, medicine, an agriculture.

Подписано в печать 22.02.2010г.

Печать – ризография, Заказ №

Усл.печ.л. 1,0 Тираж 130 экз.