Республиканский научно-практический центр детской онкогематологии,

Беларусь, Минск
Резюме. В работе обсуждаются результаты применения новых и традиционных антиконвульсантов в лечении эпилепсии у детей. Обосновывается целесообразность использования церебропротекторов и гепатопротекторов для повышении эффективности лечения и улучшения качества жизни.

Ключевые слова: эпилепсия, дети, антиконвульсанты, церебропротекторы
Прошло немногим более полутора столетий с тех пор, как С.Locock [ 9 ] в 1857г. опубликовал работу об эффективности бромида калия при лечении эпилепсии. Это было началом современной противоэпилептической фармакологии. Использование бромидов продолжалось до 1912г., когда был синтезирован фенобарбитал. Он быстро вытеснил бромиды, хотя последние периодически использовались до 50-х годов прошлого столетии. Постепенно стали появляться и другие антиконвульсанты (бензонал, бензобамил, примидон, фенитоин, этосуксимид и др.) Они в настоящее время рассматриваются как препараты первого поколения.

В 60-годах на фармацевтическом рынке появились карбамазепины и вальпроаты – препараты второго поколения, которые стали и остаются наиболее востребованными до настоящего времени. Эффективность лечения эпилепсии существенно повысилась после внедрения в практику терапевтического лекарственного мониторинга. Эти исследования начали проводится с конца 50-х и в начале 60-х годов прошлого столетия применительно к уровню в сыворотке крови фенобарбитала и фенитоина. С тех пор терапевтический лекарственный мониторинг получил широкое распространение. Это позволило использовать в лечении эффективную концентрацию антиконвульсантов, существенно снизить их токсичность, установить четкие параметры между уровнем концентрации антиконвульсанта в крови, терапевтическими и токсическими эффектами конкретных противоэпилептических препаратов. Эти показатели являются стандартными для большинства пациентов, однако в ряде случаев оптимальный уровень содержания препарата в крови может выходить за рамки терапевтического диапазона. Это особенно проявляется при лечении эпилепсии несколькими препаратами вследствие взаимодействий между ними и выражается в повышении или снижении фармакологических показателей, что требует изменения дозировки.

Антиконвульсанты в сыворотке крови находятся как в свободном состоянии, так и в связи с белками. Предполагается, что свободная фракция является терапевтически активной, поэтому наиболее целесообразно оценивать именно ее содержание, особенно в случаях изменения уровня белка, связывающего препарат, а также при беременности, гипоальбуминемии, заболеваниях печени или почек.

Следующим этапом повышения качества фармацевтического воздействия на больных эпилепсией была разработка антиконвульсантов с контролируемым высвобождением. Впервые это сделано немецкой фармацевтической фирмой «Арцнаймиттель ГмбХ» в 1984г. в виде одного из дженериков карбамазепина под названием Тимонин 300 ретард, а вскоре появился новый препарат с замедленным высвобождением вальпроата натрия – Орфирил 300 ретард. В настоящее время широко используются и другие ретардные формы карбамазепинов и вальпроатов под названием «ретард» или «хроно»: депакин хронро, энкорат хроно, финлепсин ретард, зептол ретард. Они характеризуются более медленным всасыванием, что способствует постоянной их концентрации в крови без существенных суточных колебаний. Это позволяет уменьшить частоту приемов (1-2 раза в сутки), снизить побочные эффекты и серьезные осложнения со стороны нервной системы и внутренних органов, повысить эффективность лечения. Черех 20 лет после появления карбамазепинов и вальпроатов в конце 80-х годов были синтезированы новые противоэпилептические средства: ламотриджин,топирамат, вигабатрин, фелбамат, габапентин и другие – препараты третьего поколения. Их можно разделить на две категории: абсолютно новые химические структуры (топирамат, ламотриджин,зонизамид) и производные существующих противоэпилептических средств и других медикаментов (окскарбазепин – второе поколение карбамазепина, прегабалин – второе поколение габапентина, леветирацетам – второе поколение пирацетама) [ 1 ].

Анализируя экономические особенности того времени Х.Вольф [ 3 ] писал о том, что дорогостоящие препараты третьего поколения появились в период изменившихся экономических условий, когда «западные страны не готовы были финансировать затраты на каждый новый медицинский продукт, а восточные просто не могли себе это позволить». Тем не менее в настоящее время в мире используется более 10 новых антиконвульсантов – препаратов третьего поколения, производится испытание и новых средств.

Первоначально препараты третьего поколения использовались как средства второго выбора для лечения терапевтически резистентных форм локализованной эпилепсии, но вскоре стали применяться и при генерализованных припадках.

Появление новых медикаментозных препаратов в лечебной практике всегда порождает большие ожидания их эффективности. Такое мнение было и в отношении новых антиконвульсантов. В этой связи уже во второй половине 90-х годов прошлого столетия предполагалось, что в ХХI веке они станут главными в лечении эпилепсии, а препараты второго поколения, в основном карбамазепины и вальпроаты, отойдут на второй план, но будут еще использоваться в связи с их небольшой стоимостью. Но, как оказалось, этого не произошло. Данные препараты не стали панацеей в лечении эпилепсии и не совершили «революции» в этом направлении, хотя и оказались достаточно эффективными.

Из новых противоэпилептических средств в Беларуси используются Топирамат (торговое название топамакс), ламотриджин в виде 5 генерических разновидностей – ламиктал (Великобритания), ламолеп (Венгрия), ламотрикс (Кипр), ламитор (Индия), ламотрин (Украина), а так же габапентин – торговое название тебантин (Венгрия).

При большом арсенале используемых ныне противоэпилептических препаратов третьего поколения возникают два вопроса: какие из них являются самыми востребованными и с чего следует начинать лечение. Если исходить из общего принципа лечения эпилепсии в целом, то каждый из указанных медикаментов имеет свое ранговое место в зависимости от формы эпилепсии и характера эпилептических синдромов. По нашим данным и результатам исследований других авторов наиболее часто используются топирамат и леветирацетам (кепра), ибо они действуют на все формы эпилепсии, как и вальпроаты. В то же время к любому медикаменту предъявляются три основных требования: высокая эффективность, минимум побочных действий и доступная цена. Получило всеобщее признание положение о том, что наиболее действенным является тот препарат, который помогает, так как длительное лечение более дешевым препаратом без должного эффекта обойдется дороже, чем сразу назначить более дорогой, но эффективный.

Нами изучена эффективность основных препаратов второго поколения: карбамазепинов (использовался в основном финлепсин – 76 больных) и вальпроатов (использовались с одинаковой частотой конвульсофин и депакин – 100 больных). Результаты исследований представлены в таблице.

Таблица

Клиническая эффективность противоэпилептических препаратов (ПЭП)

в терапии эпилепсии у детей

Как видно из приведенных данных при назначении карбамазепинов купирование припадков наступило у 31больного (40,8%), урежение припадков более, чем на 50% – у 15 (19,7%), урежение припадков менее чем 50% – у 11(14,5%), не было эффекта у 19 больных (25%); при использовании вальпроатов аналогичная эффективность имела место соответственно у 42 (42%), 32 (32%), 3 (3%), 23 (23%). Последние 2 подгруппы (56 больных – 32,4%) рассматривались нами как терапевтически резистентные формы.

Они несколько чаще встречались при использовании карбамазепинов (39,5%), и реже – вальпроатов (26%). При назначении этим больным топирамата (топамакса) купирование припадков было у 23 (41,1%), урежение более чем на 50% у 17 (30,4 %), менее чем на 50% – у 9 (16,0%) и не было эффекта у 7 (12,5%). Эти данные указывают на высокую эффективность топирамата при терапевтически резистентных формах эпилепсии. По данных зарубежных авторов купирование эпилептических припадков при неподдающихся лечению формах болезни составляет 10%- 20%. Нами нередко наблюдалось не только исчезновение припадков, но и улучшение когнитивных функций после неоднократных ежедневных приступов, безуспешно леченных препаратами первого и второго поколений. Отмечена также эффективность топамакса при синдроме Уэста и уменьшение частоты припадков при ранней миоклонической энцефалопатии Айкарди.

Ламотриджин как препарат второго выбора используется у детей в сочетании с другими антиконвульсантами (в основном карбамазепинами и вальпроатами). Возможно его использование в монотерапии типичных абсансов у детей до 12 лет, эффективен при различных видах парциальных и генерализованных припадков, в том числе синдроме Уэста и миоклонических судорогах, однако уступает эффективности топирамата. При сочетании ламиктала с индукторами ферментов печени (карбамазепин) начальная доза 0,6 мг/кг в сутки, а с ингибиторами (вальпроаты) – 0,15-0,2 мг/кг в сутки. Стимулирует когнитивные функции, не повышает массы тела и не вызывает алопеции, что в ряде случаев имеет место при назначении вальпроатов.

Отрицательным свойством препарата является необходимость длительного титрования – доза повышается один раз в две или даже в три недели [ 4 ], что ограничивает его использование при частых припадках. Возможно возникновение сыпи, как реакции идиосинкразии (10%) и даже развитие синдрома Стивенса-Джонсона с частотой 1-2:100 в детском возрасте.

Габапентин (недавно поступил в Беларусь в торговой форме тебантин) по химической структуре близок к ГАМК, усиливает тормозные процессы, воздействует на некоторые вольтаж чувствительные каналы кальция, минимально связан с белками (не более 3%), проходит через гемато-энцефалический барьер. Концентрация в цереброспинальной жидкости составляет 20% от концентрации в плазме в стадии насыщения. Выводится в 80 % с мочой и 20% с калом. Не выявлено лекарственных взаимодействий с другими противоэпилептическими препаратами. Период полураспада 5-7 часов. Обладает многосторонним действием: для лечения эпилепсии и невропатического болевого синдрома.

Детям в возрасте 3-12 лет обычно используется в составе комбинированной терапии при парциальных припадках, в том числе вторично-генерализованных, при недостаточной эффективности карбамазепина и вальпроатов. Стартовая доза в детском возрасте 10 мг/кг в сутки, в 3 приема, поддерживающая 30-100 мг/кг в сутки. Скорость наращивания дозы 300 мг в сутки. Детям старше 12 лет и взрослыми может использоваться как в монотерапии так и в политерапии, терапевтическая доза 900-1200 мг 3 раза в день, максимальная доза 3600 мг/день.

Побочные действия встречаются относительно редко в виде сонливости, головной боли, возможны повышение массы тела, лейкопения. У детей до 12 лет описаны редкие случаи враждебности.

Противопоказания: возраст до 3 лет, панкреатит. Не эффективен при абсансах и миоклонических припадках.

Согласно нашим предварительным исследованиям оказался достаточно эффективным при сложных парциальных тонико-клонических припадках, побочных действий не отмечено.

На основании наших исследований и обширных литературных данных установлено, что в ряде случаев (10-15%) даже при правильной диагностике характера припадков и типа эпилепсии, назначении адекватных противоэпилептических препаратов в достаточной (в том числе максимальной) дозировке встречаются «абсолютно резистентные» формы эпилепсии. По мнению Т.Броун и Г. Холмс [ 2 ] это может быть обусловлено гиперэкспрессией гена полирезистентности к различным лекарственным препаратам. Данный ген кодирует белок Р-гликопротеин, который ингибирует транспорт медикаментов через гематоэнцефалический барьер. Следует также учитывать возможность непредсказуемой аггравации эпилепсии с углублением припадков сразу после назначения антиконвульсанта. Это характерно для всех противоэпилептических препаратов, хотя встречается редко и крайне редко при использовании топирамата и вальпроатов. В ряде случаев отмечается небольшой диапазон эффективной дозировки препарата, ниже которой нет эффекта, а в случае повышения дозы припадки учащаются.

При большом наличии традиционных и новых противоэпилептических препаратов возникает вопрос, с чего следует начинать лечение. Это широко обсуждается в отечественной и зарубежной печати.

В 2005г. в России был разработан экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России [ 5 ]. В нем участвовали российские члены международной противоэпилептической лиги и Европейской академии эпилепсии (Е.Белоусова, П. Власов, А. Ермаков, Л.Зенков, М.Киссин, К.Мухин, А.Петрухин). На нем решался вопрос, какие препараты как средства первого выбора следует использовать при лечении эпилепсии с учетом широты диапазона действия (эффективность при разных формах эпилепсии), спектра побочных эффектов, включая противопоказания, стоимости лекарства и доступности для больных. Авторы пришли к заключению, что «преждевременно рекомендовать к применению новейшие противоэпилептические средства только на основании их новизны и общих предполагаемых или реальных преимуществ по отношению к традиционным, без конкретных показаний. При прочих равных условиях целесообразно начинать лечение с вальпроевой кислоты или (при фокальных симптоматических припадках) с карбамазепина, а новейшие препараты оставлять на второй выбор или на случай, когда имеются конкретные противопоказания к применению традиционных препаратов, что, согласуется с протоколами лечения эпилепсии в основных развитых странах».

К сожалению, из традиционно используемых препаратов анализируется эффективность только вальпроатов (вернее, одного из них – депакина), хотя с одинаковой эффективностью широко используется и второй оригинальный (брендовый) вальпроат – конвульсофин. В исследование не был включен карбамазепин, хотя рекомендуется его использование как препарата первого выбора только при фокальных симптоматических эпилептических припадках.

В целом, результаты экспертного консенсуса вызывают должный интерес, хотя в основном касаются одного препарата и не совсем согласуются с мнением эпилептологов развитых стран. В частности, в США предпочтение отдается антиконвульсантам третьего (нового) поколения.

Более четко это сформулировано в стандартах лечения эпилепсии в Великобритании, где указано, что препараты третьего поколения используются в тех случаях, когда вальпроаты и карбамазепины являются неэффективными [ 8 ]. Это конкретное и понятное заключение.

По мнению Т. Броун и Г.Холмс [ 2 ] у препаратов первой очереди выбора для лечения простых фокальных, сложных фокальных и вторично-генерализованных тонико-клонических припадков равная эффективность карбамазепина, фенитоина и вальпроевой кислоты. При этом предпочтение отдается карбамазепину, а у детей раннего возраста при трудности дифференцировать фокальные и первично-генерализованные приступы, препаратом выбора у некоторых пациентов может служить вальпроат. Те же препараты (карбамазепин, фенитоин и вальпроевая кислота) эффективны в начальной терапии первично-генерализованных тонико-клонических припадков, а вальпроевая кислота – препарат первой очереди выбора при сочетании первично-генерализованных тонико-клонических приступов с абсансами, миоклоническими приступами или при их комбинации.

По нашему мнению, только карбамазепин и вальпроаты не могут быть препаратами первого выбора при лечении всех клинических форм эпилепсии и эпилептических синдромов. Это, прежде всего, касается эпилептических энцефалопатий раннего детского возраста (ранняя миоклоническая энцефалопатия, синдромы Уэста, Леннокса-Гасто, Отахары), а также синдромов Кожевникова, Расмуссена, тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества, медиобазальной височной эпилепсии. Многие из них имеют тенденцию к прогрессированию и невозможно достичь полного или почти полного контроля над приступами путем использования противоэпилептических средств первого и второго поколений. При этих формах эпилепсии и эпилептических синдромов, изначально известных как терапевтически резистентные, не имеет смысла начинать лечение вальпроатами или карбамазепином. Это будет лишь необоснованное повышение стоимости терапии. В таких случаях следует назначать имеющиеся в наличии новые антиконвульсанты (в наших условиях топирамат или ламотриджин). Крайне желательно использование леветирацетама, который вместе с топираматом является наиболее эффективным среди новых противоэпилептических средств.

Кроме указанных заведомо терапевтически резистентных форм эпилепсии возможно предвидеть терапевтическую резистентность и других форм болезни. На угрозу ее возникновения могут указывать следующие признаки (не менее 4-х):

• 
  начало в раннем и дошкольном возрасте,
  
• 
  атипичное начало, поздняя диагностика, фебрильные припадки и другие пароксизмы в прошлом,
  
• 
  наличие визуализирующих изменений по данным КТ и МРТ головного мозга,
  
• 
  прогрессирующие эпилептиформные изменения на ЭЭГ в межиктальном периоде,
  
• 
  наследственная отягощенность по эпилепсии с наличием терапевтически резистентных форм,
  
• 
  клинически выявляемые органические церебральные нарушения,
  
• 
  выраженные когнитивные нарушения,
  
• 
  повышение массы тела.
  

Наибольшая эффективность лечения имеет место при использовании оригинальных препаратов (брендов), которые выпущены впервые конкретной фармацевтической фирмой или по ее лицензии и технологии. Но существует большое количество аналогичных препаратов, которые имеют то же химическое строение, но синтезированы по другой технологии (дженерики). Допускается их различие по отдельным параметрам (в том числе по эффективности) в пределах 20%. Однако эквивалентность данного препарата по отношению к оригинальному изучается крайне редко. Естественно, дженерики дешевле брендов и поэтому используются чаще.

Не следует думать, что все дженерики неэффективны. Среди них имеются и хорошие средства. Проводится также улучшение качества и эффективности последних. К примеру, перевод обычной формы в ретардную – зептола в зептол-ретард, энкората в энкорат-хроно улучшил эффективность данных препаратов.

Необходимо помнить, что нельзя переводить больного с брендового препарата на дженерик. В странах дальнего зарубежья это проводится только при согласии больного и объяснении сущности замены. Не следует делать и наоборот – переводить с дженерика, если он эффективен, на бренд. Даже в этих случаях может наступить учащение припадков, что мы неоднократно наблюдали. Не следует также заменять один дженерик на другой.

Как можно повысить эффективность лечения эпилепсии и улучшить качество жизни этих больных?

1. 
   Уменьшение побочных действий ПЭП, которые часто наступают в начале лечения при первичном использование среднетерапевтической дозы препаратов. Они обычно проявляются в виде общей слабости, вялости или повышенной возбудимости, головокружения, головной боли, кожных аллергических реакций и др. В подобных случаях родители нередко прекращают лечение, опасаясь этих расстройств. Прием больным нового химиотепевтического средства – это «встреча» организма с неизвестным. В этом плане первоначально назначаем не просто меньшую (как обычно рекомендуют), а минимальную дозу препарата, а затем ее повышаем до оптимальной. Ведь известно еще из древности, что приемом минимальных доз ядов можно приучить организм к индифферентному приему даже летальных доз. В современной фармакологии различные нарушения от приема медикаментов обозначаются одним термином – побочные действия. Мы считаем более правильным выделять отдельно осложнения, ибо механизм их возникновения и морфологические данные неоднозначны.
   
2. 
   Уменьшение количества осложнений при длительном приеме антиконвульсантов путем использования церебропротекторов – препаратов, противодействующих повреждающим факторам головного мозга. В настоящее время нейропротекция, нейротрофика и нейропластичность рассматриваются как фундаментальные биологические процессы (естественные и фармакологические), протекающие в нервной системе.
   

1. 
   Заболеваний стало больше и трудно найти идеально здорового человека, а сама сущность здоровья рассматривается с позиции практически здорового человека, у которого могут быть слабо или умеренно выраженные нарушения, не влияющие на качество жизни.
   
2. 
   Наступил патоморфоз многих болезней, т.е. изменение их клиники и течения под влиянием окружающей среды и проводимого лечения. Намного больше стало хронически больных с клинически мало выраженной симптоматикой. Следовательно, резервы или запасы здоровья значительно уменьшились.
   
3. 
   Увеличивается количество аллергических заболеваний, особенно в детском возрасте; снижается активность неспецифического иммунитета.
   
4. 
   Поражение одного органа вызывает изменения во всей функциональной системе и в организме в целом.
   
5. 
   Любая соматическая патология у ребенка нередко вызывает эмоционально-поведенческие расстройства и более серьезные неврологические нарушения, а при заболеваниях нервной системы наблюдаются и соматические нарушения.
   

Бурное развитие фармацевтической промышленности способствовало выбросу на рынок массы новых медикаментов, в основном сложного химического состава с большим количеством побочных действий. Порождается ситуация, которая может привести к тупику в плане широкого назначения химиотерапевтических лекарственных средств.

В настоящее время повсеместно используется унификация лечения различных болезней. А мы должны лечить не только болезнь, или не только больного, а болезнь у больного. Унификация лечения болезни оставляет как бы в стороне больного с его индивидуальностью, сопутствующими заболеваниями и возможными осложнениями.

Церебропротекторы используемые для лечения эпилепсии, должны отвечать следующим требованиям:

1. 
   Минимальные побочные действия со стороны соматической среды.
   
2. 
   Отсутствие возбуждающего действия, способного спровоцировать припадки.
   
3. 
   Желательно наличие противосудорожного эффекта.
   
4. 
   Воздействие на один или несколько звеньев патогенеза эпилепсии: оксидантный стресс, нарушение микроциркуляции, обменных медиаторных процессов, ионного гомеостаза, торможение апоптоза и стимуляцию развития новых нейронов из стволовых клеток.
   

Нами использовались следующие церебропротекторы: кавинтон, ноофен (фенибут), пиридоксин в больших дозах (все они обладают противосудорожным действием), сермион, актовегин, витамины Е, кортексин, карнитина хлорид, мексилол, пантогам. Назначались также антигомотоксические гомеопатические препараты, которые восстанавливают нарушенные регуляционные процессы в организме, активизируют функцию детоксикации, стимулируют иммунитет. Они не имеют противопоказаний и побочных действий и могут использоваться в любом возрасте. Мы использовали (в основном в амбулаторных условиях) церебрум-композитум, убихинон-композитум и коэнзим-композитум.

1. 
   Нарушение когнитивных функций на фоне приема антиконвульсантов.
   
2. 
   Прогрессирующая атрофия головного мозга по данным КТ и МРТ.
   
3. 
   Терапевтически резистентные формы эпилепсии.
   

1. 
   Болезни печени до лечения эпилепсии.
   
2. 
   Нарушение функции печени от антиконвульсантов.
   
3. 
   Фармакорезистентная эпилепсия.
   
4. 
   Потеря эффективности лечения.
   

Следовательно, лечение эпилепсии выходит за рамки использования только противоэпилептических средств. Об этом уже были наши выступления на конференциях противоэпилептической лиги на Украине и в Польше [6, 7, 10].

Следует также отметить и весьма отрицательное явление в медикаментозном лечении больных, что было опубликовано в российской «Медицинской газете» за №11 от 18.02.2009г. в статье «Бракоделы попали в рейтинг». Там, в частности, указано, что «По результатам мониторинга качества лекарственных средств, проведенного Росздравнадзором, в 2008г. на отечественном (т.е. российском) рынке было выявлено и изъято 406 торговых наименований 1074 серий недоброкачественных препаратов». Большая часть лекарственного брака поставила на рынок российская фармаиндустрия (60,8 %), а 39,2% выпало на долю иностранных фирм. В это черный список попали фармацевтические фирмы и таких экономически развитых стран, как Великобритания (второе «почетное» место среди зарубежных производителей), а также Бельгия, Нидерланды и даже США. Там не указано, какие препараты изъяты, но их очень много (406 наименований). Хорошо если там нет ПЭП, но задуматься об этом нужно. Ведь это не что иное как всемирная коррупция.

В заключение следует отметить, что в лечении эпилепсии и на сегодняшний день ведущими являются вальпроаты и карбамазепины. Должное место отводится и препаратам третьего поколения (топирамат, ламотриджин и, по-видимому, леветирацетам). Они в ряде случаев при заведомо терапевтически резистентных формах могут быть и препаратами первого выбора.

Следовательно, лечение эпилепсии у детей с учетом современных требований должно быть эффективным без больших экономических затрат.
ЛИТЕРАТУРА.

1. 
   Биалер М. Фармакокинетика новых противоэпилептических препаратов// Диагностика, лечение, социальные аспекты эпилепсии; Под. ред. Е.И.Гусева и А.Б.Гехт.- С.-Пет.: ЗАО «Светлица», 2006.- 72-78с.
   
2. 
   Броун Т., Холм Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер. с англ. М.: «Издательство БИНОМ», 2006.- 288с.
   
3. 
   Вольф Х. Биофармацевтические аспекты исследования некоторых антиконвульсантов, их терапевтическая эффективность и экономическая целесообразность использования// Медицинские новости.- 2003.-№11.-С.1-8.
   
4. 
   Гузева В.И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство».- 2007.-568с.
   
5. 
   Не ошибиться в выборе. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России/ Е. Белоусова, П.Власов, А.Ермаков и др.// Медицинская газета, 2005.- №66.- 26.08.
   
6. 
   Шанько Г.Г., Ивашина Е.Н., Барановская Н.Г. Дискутабельные и нерешенные аспекты классификации и лечения эпилепсии и эпилептических синдромов у детей// Вiсник Епiлептологii, 2003.- №1 (3-4).- С.96-97.
   
7. 
   Шанько Г.Г., Шалькевич Л.В., Ивашина Е.Н., Барановская Н.Г. Комплексное лечение эпилепсии у детей с использованием церебро- и гепатопротекторов// Вiсник Епiлептологii, 2005.- №1 (11-12).- С.61-65.
   
8. 
   Beghi E. Efficacy and tolerabiliti of the new antiepileptic drugs: comparison of two recent quidelines// Lancet Neurol.- 2004.-№3 (10).-Р. 618-621.
   
9. 
   Locock C.// Lancet.- 1857.- V1. – Р.527.
   
10. 
    Shanko G.G. Complex therapy of the childhood epilepsy using cerebroprotectors and liverprotectors// Epileptologia, 2005.- Suppl.1 – T.13. – Р.145.
    

G. G, Shanko A.N.Ivashyna, V.F.Shanko

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education

Belarus, Minsk