2.7 Ростстимулирующая активность дианабазенилметана

Проведенные в ТОО «Казахский НИИ плодоводства и виноградарства» г. Алматы испытания показали, что дианабазинилметан (46) обладает выраженной ростстимулирующей активность на корнеобразование фасоли при концентрации 10 мг/л, что сравнимо с активностью акпинола (эталона).

3. Экспериментальная часть.

Раздел состоит из 25 подразделов и содержит подробное описание проведенных исследований – методики синтезов в условиях конвекционного и микроволнового нагрева, подробно описаны способы выделения и очистки полученных веществ.

Заключение

Краткие выводы по результатам диссертационных исследований.

1. 
   Разработан оригинальный метод синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов на основе диэтаноламина в условиях микроволнового облучения. Найдены оптимальные условия, позволившие сократить время реакции с 6-12 ч до 15-60 минут. При проведении реакции удалось отказаться от использования растворителя. Обнаружена и дана интерпретация аномальному взаимодействию фурфурола с диэтаноламином, приводящее к образованию не оксазолидина к продукту полимеризации. В условиях конвекционного нагрева образуется соответствующий 1,3-оксазолидин. Предложен механизм влияния пространственных групп соседствующих с карбонильным атомом углерода на выход желаемых продуктов.
   
2. 
   Разработан метод синтеза 2-замещенных-1,3-диоксоланов в условиях МВО. Обнаружено, что в условиях микроволнового облучения бутандиол-2,3 циклизуется с образованием 2,3,5,6-тетраметилдиоксана, в то время как в условиях конвекционного нагрева образуются смесь цис- и транс-окисей бутилена-2,3 и метилэтилкетона. Данный пример наглядно демонстрирует зависимость направления течения реакции от типа активации.
   
3. 
   Разработан новый способ синтеза 2-замещенных-4-оксиметил-1,3-диоксоланов на основе глицерина в условиях микроволнового облучения.
   
4. 
   Разработан препаративно удобный способ проведения реакции С-Н аминометилирования по Манниху фенилацетилена, ацетофенона, циклогексанона в условиях микроволнового облучения. Найденные условия синтеза позволили сократить время реакции с 24 ч до 3-5 мин. Проведение реакции без растворителя делает процесс аминометилирования соответствующим принципам концепции «Зеленая химия». Аналогично была разработана методика N-H аминометилирования успешно примененная в синтезе диаминометанов, аминалей на основе вторичных аминов, в том числе на основе анабазина.
   
5. 
   Разработан удобный лабораторный метод N-оксидирования соединений пиридинового ряда в условиях микроволнового облучения, что позволило уменьшить время синтеза N-оксидов с нескольких часов до 20 минут. Обнаружено, что реакция окисления β-(пиперидинил-2)-пиридина (анабазина) и дианабазинилметана приводит к образованию единственного продукта Ру-N-окиси -оксимино--(пиридил-3)-валериановой кислоты.
   
6. 
   Разработан новый одностадийный метод синтеза изоникотиновой кислоты в условиях МВО путем окисления 4-метилпиридина азотной кислотой на подложке из силикагеля. Метод отличается простотой технологического оформления процесса и экономической рентабельностью.
   
7. 
   Разработан метод окислении ароматических и алифатических карбонильных соединений диоксидом селена. Разработан новый препаративно удобный метод синтеза фенилглиоксаля, позволяющий сократить время реакции с 4-6 ч до 2-5 мин.
   
8. 
   Разработан оригинальный метод синтеза 2-фенилпиразина и 2-фенил-хиноксалина взаимодействием фенилглиоксаля с этилендиамином и фенилендиамином в условиях микроволнового излучения. Время реакции удалось сократить с 3-4 ч до 2-3 мин.
   
9. 
   Разработан оригинальный метод синтеза производных 2-аминотиазолов трехкомпонентной реакция Ганча в условиях микроволнового облучения. Применение микроволновой активации позволило сократить время реакции с 24 часов до 4-6 минут. На основе 2-амино-4-фенилтиазола в условиях микроволновой активации были синтезированы 5-аминосодержащие производные
   
10. 
    Разработан оригинальный метод синтеза аналогов блокаторов кальциевых каналов – 3,4-дигидропиримидинонов (-тионов) в условиях МВО, применение которого может быть рекомендовано для малотоннажного производства. Разработано три принципиально разных метода: в среде растворителя, без растворителя, на подложке из силикагеля, активированного серной кислотой.
    
11. 
    Разработаны новые методы синтеза применяемых в медицине производных 1,4-дигидропиридинов. Реакция проводилась четырьмя способами: в растворе, без растворителя, на подложке из силикагеля, на подложке из карбоната аммония. Найдены оптимальные условия, позволяющие получить целевые продукты с высокими выходами при уменьшении времени реакции с 5-6 ч до 3-5 минут. В частности, были разработаны методы синтеза действующих веществ таких лекарственных соединений как: «Нитрендипин», «Нимодипин»
    
12. 
    Разработан новый одностадийный метод получения противотуберкулезного препарата «Изониазид», заключающийся в гидразинолизе изоникотиновой кислоты под действием микроволнового облучения. Полученные в результате исследования данные позволяют предположить, что гидразид изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения образуется за счет специфического нетермического микроволнового эффекта. Также в условиях микроволнового облучения были синтезированы действующие вещества известных противотуберкулезных препаратов «Фтивазид» и «Метазид».
    
13. 
    Изучена зависимости выхода ГИНКа от мощности и времени облучения, соотношения реагентов. С использованием метода математического планирования эксперимента и статистической обработки экспериментальных данных Протодъяконова-Малышева, найдены оптимальные условия проведения реакции гидразинолиза в условиях микроволнового облучения.
    
14. 
    С применением методов компьютерного моделирования были предприняты попытки компьютерного моделирование процесса гидразинолиза изоникотиновой кислоты, в результате которого предложен механизм реакции гидразинолиза изоникотиновой кислоты и образования ГИНКа. Аналогично было проведено изучение механизма реакции Биджинелли и низкой реакционной способности кетонов в реакциях образования 1,3-оксазолидинов и 1,3-диоксоланов. На основании полученных моделей предложены теоретические обоснования протекания указанных реакций.
    

Оценка полноты решения поставленных задач.

Поставленные в ходе исследования задачи выполнены полностью: разработаны экологически безопасные и экономически рентабельные методы синтеза таких практически полезных классов органических соединений как: 2-замещенные-1,3-оксазолидины, 2-замещенные-1,3-диоксоланы, 1,4-дигидропиридины, 3,4-дигидропиримидиноны (-тионы) в условиях микроволнового облучения. Разработан микроволновой метод синтеза и модификации 2-амино-4-фенилтиазола и его гомологов. Показана эффективность использования микроволнового облучения в синтезе производных пиразина и хиноксалина. Разработаны оригинальные методики проведения процессов: аминометилирования на примере соединений, имеющих различную С-Н кислотность (фенилацетилен, ацетофенон, циклогексанон); N-оксидирования производных пиридина и хиноксалина, окисления 4- метилпиридина до изоникотиновой кислоты.

В ходе проведения диссертационного исследования были разработаны оригинальные, соответствующие принципам концепции «Зеленой химии», методы синтеза действующих компонентов таких лекарственных соединений как «Нитрендипин» и «Нимодипин». Эти вещества относятся к блокаторам кальциевых каналов и используюся в лечении гипертонии и сердечно –сосудистых заболеваний. Были разработаны методы синтеза действующих компонентов таких известных противотуберкулезных препаратов как «Изониазид», «Фтивазид», «Метазид».

В ходе исследования были обнаружены аномально протекающие реакции, такие как: взаимодействие фурфурола с диэтаноламином, образование тетраметилдиоксана, 2-амино-4-метилтиазола и образование гидразида изоникотиновой кислоты из гидразина и изоникотиновой кислоты. Этим процессам было дано теоретическое объяснение на основе результатов, полученных с привлечением методов компьютерного моделирования.

Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Полученные результаты могут представлять интерес для химических и фармацевтических компаний, так как они содержат подробные методики синтеза изученных типов реакций и могут служить основой для комбинаторного синтеза библиотек структурно похожих соединений или же для промышленного производства. Достоинство разработанных методик заключается в том, что по показателям интенсивности протекания процесса они многократно превосходят свои классические аналоги.

В ходе исследования были разработаны методы синтеза действующих веществ таких лекарственных соединений как «Нитрендипин», «Нимодипин», «Изониазид», «Фтивазид», «Метазид», 2-амино-4-фенилтиазол. Синтез «Изониазида» подробно изучен и оформлен в виде лабораторного регламента. Методики синтеза 2-амино-4-фенилтиазола, и изоникотиновой кислоты защищены инновационными патентами Республики Казахстан.

Разработанные методы синтеза отличаются простотой аппаратного оформления, высокой интенсивностью, хорошим выходом желаемого продукта и могут быть рекомендованы для использования в лабораторной практике, в частности, для обучения студентов.

Оценка научного уровня выполненной работы в сравнении с лучшими достижениями в данной области. Органический синтез в условиях микроволнового излучения является быстроразвивающейся, но в тоже время очень молодой областью органической химии. Причем особенности протекания органических реакций в микроволновом поле позволяют пересмотреть сложившиеся представления о реакционной способности и механизмах протекания ряда процессов. По этой причине огромное значение имеет как изучение органических реакций в условиях микроволнового облучения, так и разработка новых синтетических методов проведения реакции.

Впервые микроволновая активация была использована для получения 2-замещенных-1,3-оксазолидинов, 2-замещенных-1,3-диоксоланов и 2-аминотиазолов; N-оксидов производных пиридинового ряда; в окислении 4-метилпиридина до изоникотиновой кислоты с помощью азотной кислоты.

Были разработаны оригинальные методы проведения реакции Ганча и Биджинелли.

Впервые синтезирован гидразид изоникотиновой кислоты (действующий компонент «Изониазида») гидразинолизом изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения. По показателям времени, расхода реактивов, полученные результаты превосходят известные классические методы органического синтеза. Взаимодействие ИНК с гидразин-гидратом в классических условиях не протекает, а применение МВО в реакции гидразинолиза в литературе не описано. Эти результаты сравнимы с лучшими достижениями в области органического синтеза в условиях МВО.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. 
   Хрусталёв Д.П. Газалиев А.М. СулейменоваА.А. Синтез 2-замещенных-1,3-оксазолидинов в условиях СВЧ-облучения как пример процесса соответствующего концепции «Green Chemistry» // Тезисы докл. междунар. Конф. «Валихановские чтения-11».-Кокчетав, 2006. -С. 150-154.
   
2. 
   Хрусталев Д.П., Газалиев А.М., Сулейменова А.А., Власова Л.М. Синтез 1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях СВЧ-облучения // Тезисы докл. междунар. научно-практ. конф. «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа». -Караганда, 2006. -С. 366-369.
   
3. 
   Suleimenova A.A., Khrustalev D.P., Gazaliev A.M., Vlassova L.M. Synthesis of 2-substituted-1,3-oxazolidines in microwave oven // V-International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying. - Novosibirsk, 2006. -С. 258-260.
   
4. 
   Сулейменова А.А., Хрусталев Д.П., Газалиев А.М. Синтез 2-замещенных-1,3-диоксоланов на основе глицерина в условиях СВЧ-облучения // Тезисы докл. III междунар. конф. по теоретической и экспериментальной химии. -Караганда, 2006. -С. 246-249.
   
5. 
   Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез 2-замещенных-1,3-оксазолидинов условиях микроволнового облучения // Журнал общей химии. -2007. -Т. 77, №5. -С.875.
   
6. 
   Хрусталев Д.П., Газалиев А.М., Сулейменова А.А. Синтез 2-замещенных-1,3-оксазолидинов в условиях СВЧ-облучения // Известия НАН РК.-2007. -№2(362). -С.40-44.
   
7. 
   Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Окисление кетонов диоксидом селена в условиях микроволнового облучения // Химический журнал Казахстана. -2007. -№16. -С. 139-141.
   
8. 
   Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Мулдахметов З.М. Синтез замещенных пиразинов в условиях микроволнового облучения // Известия НАН РК. -2007. -№3(363). -С. 22-24.
   
9. 
   Газалиев А.М., Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д. Синтез 2-фенилпиразина и 2-фенилхиноксалина в условиях микроволнового облучения // Тезисы докл. междунар. научно-практ. конф. «Аманжоловские чтения-2007». -Усть-Каменогорск, 2007. -С. 123-124.
   
10. 
    Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Синтез замещенных пиразинов в условиях СВЧ-облучения //Тезисы докл. междунар. науч. конф. «VIII Сатпаевские чтения». -Павлодар, 2008. -С. 345-347.
    
11. 
    Хрусталёв Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д. Синтез 2-амино-4-фенилтиазола в условиях микроволнового облучения // ЖПХ. -2008. -Т. 81, №5. -С. 863.
    
12. 
    Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Жакупова А.Н., Газалиев А.М. Синтез 2-амино-5-N-замещенных-4-фенилтиазолов в условиях микроволнового облучения // Тезисы докл. науч.-пр. конф.-Караганда, 2008. -С. 40-43.
    
13. 
    Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Животова Т.С. Синтез 2-амино-5-N-замещенных-4-фенилтиазолов в условиях микроволнового облучения // Известия НАН РК. Сер. Хим. - 2008. -№5(371) -С. 18-21.
    
14. 
    Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Хамзина Г.Т., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в реакциях окисления // Тезисы докл. междунар. научно-практ. конф. «Инновационная роль науки в подготовке современных технических кадров». -Караганда, 2008. -С.498-501.
    
15. 
    Сулейменова А.А., Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М., А.М. Газалиев. Применение микроволновой активации в синтезе известных блокаторов кальциевых каналов // Сб.трудов Межд.научн-практ. конф. «Наука и ее роль в современном мире», Караганда, Болашак-Баспа. 2009. -С. 424-429.
    
16. 
    Сулейменова А.А., Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Аяпбергенов К.А. Новый «Зеленый» метод проведения реакции Биджинелли в условиях микроволнового облучения// Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». 2009. С. 97.
    
17. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Аминометилирование фенилацетилена по Манниху в условиях СВЧ-облучения // ЖОХ. – 2007. – Т.77, №5. – С.876.
    
18. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Мулдахметов З.М. Некоторые примеры аминометилирования по Манниху в условиях микроволнового облучения // Хим. журн. Каз. – 2007. – №16. – С.45-47.
    
19. 
    Газалиев А.М., Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Аминометилирование фенилацетилена по Манниху в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Аманжоловские чтения-2007». – Усть-Каменогорск, 2007. – С.130-131.
    
20. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Аминометилирование фенилацетилена в условиях микроволнового облучения // Тезисы докл. Межд. научно-практ. конф. «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования, образование». – Санкт-Петербург, 2007. – Т.9. – С.131.
    
21. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Получение диаминометанов в условиях микроволнового облучения // ЖОХ. – 2008. – Т.78, №2. – С.347-348.
    
22. 
    Хамзина Г.Т., Хрусталев Д.П., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в синтезе N-окисей азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда // Тезисы докл. XV Межд. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2008". – Москва, 2008. – С.525.
    
23. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в реакции аминометилирования циклогексанона по Манниху // Труды Межд. научно-практ. конф. «Сатпаевские чтения-2008». – Павлодар, 2008. – Т.18. – С.342-345.
    
24. 
    Фазылов С.Д., Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Мулдахметов З.М. Синтез N-окисей азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда в условиях микроволнового облучения // Вестник КазНУ. – 2008. – Т.2. – С.46-49.
    
25. 
    Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Мулдахметов З.М. Примеры применения микроволнового облучения в реакциях окисления // Тезисы докл. II междунар. конф. «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане». -Алмата, 2008. -С. 103-106.
    
26. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Микроволновая активация в реакциях аминометилирования по Манниху // ИзвНАН РК. Сер.хим. – 2008. – №2(368). – С.66-70.
    
27. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Получение диаминометанов в условиях МВ-облучения // Тезисы докл. Межд. научно-практ. конф. «Химия и технология растительных веществ». – Уфа, 2008. – С.311.
    
28. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в синтезе N-окисей азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда // ЖОХ. – 2008. – Т.78, №8. – С.1342-1343.
    
29. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Некоторые примеры аминометилирования фенилацетилена по Манниху в условиях микроволновой активации // Труды Межд. научно-практ. конф. «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане». – Караганда, 2008. – С.43-46.
    
30. 
    Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Некоторые примеры реакции аминометилирования фенилацетилена по Манниху в условиях микроволнового облучения // Изв.НАН РК. Сер.хим. – 2008. – №5(371). – С.67-69.
    
31. 
    Хамзина Г.Т., Хрусталев Д.П., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Газалиев А.М. Особенности протекания окислительного процесса в микроволновом поле // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и ее роль в современном мире». – Караганда, 2009. – С.429-435.
    
32. 
    Хамзина Г.Т., Хрусталев Д.П., Фазылов С.Д., Аяпбергенов К.Cинтез изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения // Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». –Москва. -2009. -С. 104.
    
33. 
    Д.П. Хрусталёв. Синтез 2-замещенных-1,3-диоксоланов на основе глицерина в условиях микроволнового облучения в отсутствие растворителя // Известия НАН РК. Сер. хим. -2008. -№1 (367). -С.38-40.
    
34. 
    Д.П. Хрусталёв. Синтез 2-замещенных-1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях микроволнового облучения в отсутствие растворителя // Известия НАН РК. Сер. хим. -2008. -№1 (367). -С.51-54.
    
35. 
    Д.П. Хрусталёв. Методы синтеза некоторых 1,4-дигидропиридинов в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане». –Караганда. -2008. -С.37-40.
    
36. 
    Д.П. Хрусталёв. Новые методы синтеза некоторых 1,4-дигидропиридинов в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «XI международная молодежная конференция по органической химии». -Екатеринбург. -2008. -С. 217-219.
    
37. 
    Д.П. Хрусталёв. Развитие современных методов в химии ацетиленовых соединений // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и ее роль в современном мире». -Караганда, Болашак-Баспа. -2009 г., -С. 435-440.
    
38. 
    Д.П. Хрусталёв Синтез гидразида изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения // Современные наукоемкие технологии. -2009. №3, -С.84.
    
39. 
    Хрусталёв Д.П. Синтез N-оксидов пиридинкарбоновых кислот и их амидов // ЖОХ. -2009. -Т. 79, №1, -С. 165-166.
    
40. 
    Хрусталёв Д.П. Синтез некоторых тетрагидропиримидинтионов в условиях микроволнового облучения // ЖОХ. -2009, -Т.79, №1, -С. 166-167.
    
41. 
    Хрусталёв Д.П. Модификация 2-амино-4-фенилтиазола в условиях микроволнового облучения // ЖОХ. -2009. -Т. 79, №. 3, -С. 515–516.
    
42. 
    Д.П. Хрусталёв. Новые методы синтеза некоторых 1,4-дигидропиридинов условиях микроволнового облучения // Известия НАН РК. Сер. хим. 2009. №1. С. 71-75.
    
43. 
    Д.П. Хрусталёв. Синтез 4-арил-2-тиоксодигидропиримидинонов в условиях микроволнового облучения // Вестник Инженерной академии РК. -2009. №2. -С. 111-117
    
44. 
    Д.П. Хрусталёв. Синтез несимметричных 1,4-дигидропиридинов в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и образование – ведущий фактор стратегии «Казахстан-2030». -Караганда. -2009. –С. 422-424.
    
45. 
    Хрусталёв Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Сулейменова А.А., Мулдахметов З.М., Животова Т.С. «Метод получения изоникотиновой кислоты в условиях МВ-облучения». Инновационный патент РК №22173. 25.11.2009.
    
46. 
    Хрусталёв Д.П., Сулейменова А.А., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М., Животова Т.С. «Метод получения 2-амино-4-фенилтиазола в условиях МВ-облучения». Инновационный патент РК №21842. 25.08.2009.
    
47. 
    Хрусталёв Л.М.Султанова, Г.Т.Хамзина, С.Д. Фазылов, А.Н.Жакупова Микроволновая обработка фенолсодержащих сточных вод // Труды городской конференции «Экологические проблемы Караганды» -Караганда, -2009. –С.100-101
    
48. 
    Хрусталёв Д.П., Султанова Л.М., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез некоторых эфиров 4-гидроксибензойной кислоты в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и образование – ведущий фактор стратегии «Казахстан-2030». -Караганда. -2009. –С. 419-421.
    
49. 
    Султанова Л.М.,Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д. Об деструктивном окислении фенолодержащих сточных вод в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и образование – ведущий фактор стратегии «Казахстан-2030». -Караганда. -2009. –С. 411-412.
    
50. 
    Хрусталёв Д.П., Газалиев А.М., Мулдахметов З.М., Фазылов С.Д. Синтез гидразида изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения. XII Международная молодежная конференция по химии. – Иваново. -2009. -С. 180-182.
    
51. 
    Хрусталёв Д.П., Газалиев А.М. Вероятный механизм окисления анабазина перекисью водорода // Материалы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века». -Санкт-Петербург. -2010. -С. 165.
    
52. 
    Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Султанова Л.М., Мулдахметов З.М. Синтез сложных эфиров 4-гидроксибензойной кислоты в условиях микроволнового облучения // Известия НАН РК. Сер. хим. 2009. №4. С. 66-68.
    
53. 
    Хрусталёв Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Аяпбергенов К.А. Синтез некоторых 1,4-дигидропиридинов в условиях микроволнового облучения // ЖОХ. -2010. -Т. 80, №. 2, -С. 376–377.
    

Хрусталёв Дмитрий Петрович

ҚЫСҚАТОЛҚЫНДЫ СӘУЛЕЛЕНДІРУ ЖАҒДАЙЫНДАҒЫ ӨНЕРКӘСІПТЕ-ҚАЖЕТТІ АЗОТҚҰРАМДЫ ГЕТЕРОЦИКЛДІ ҚОСЫЛЫСТАРДЫ СИНТЕЗДЕУ ЖӘНЕ ТҮРЛЕНДІРУ

«02.00.03-органикалық химия» мамандығы бойынша химия ғылымдарының докторы дәрежесін алу үшін дайындалған диссертацияның авторефераты

ТҮЙІНДЕМЕ

Зерттеу объектілері ретінде қысқатолқынды активтендіру жағдайындағы өнеркәсіптік тұрғыдан қажет болатын азотқұрамды гетероциклдік қосылыстардың синтезі процесі таңдап алынған. Манних, Ганч, Биджинелли реакциясы, тотығу, гетероциклдену процесі зерттелген. Берілген реакция негізінде практикалық тұрғыдан пайдалы 1,3-оксазолидиндер, 1,3-диоксоландар, 4- және 4,5-орынбасқан-2-аминотиазолдар, Манних негізі, диаминометандар, 2-фенилпиразин, 2-фенилхиноксалин, пиридиннің N-оксиды және оның туындысы, тетрагидропиримидинондар (-тионы), 1,4-дигидропиридиндер сияқты қосылыстар синтезінің қолайлы әдістері, сонымен қатар «Нитрендипин», «Нимодипин», «Изониазид», «Фтивазид», «Метазид» сияқты дәрілік препараттардың әсерлік заттары зерттеледі.

Зерттеу мақсаты «Жасыл химия» тұжырымдамасына сәйкес келетін қысқатолқынды активтендіру (ҚТА) жағдайында көрсетілген заттар синтезінің жаңа, экологиялық тұрғыдан қолайлы, экономикалық-рентабельді әдістерін әзірлеуден тұрады.

Зерттеу әдістері. Диссертациялық зерттеуді орындау барысында классикалық әдістермен және тәсілдермен қатар, қысқатолқынды активтендіру жағдайында органикалық синтезге тән әдістер және тәсілдер қолнылған. Барлық синтезделген қосылыстардың құрылысы зерттеудің қазіргі заманғы физикалық-химиялық әдістердің нәтижелерімен: ИК- («AVATAR-320», KBr), NMR-1Н-спекроскопиямен (Bruker DRX-500 SF = 500.13 MHz), масс-спектрометриямен (MX-1321), рентгенді құрылысты, элементтік талдаумен және әйгілі әдістеме бойынша қарсы синтезбен бекітілген.

Жұмыстың негізгі нәтижелері.

Диссертациялық жұмыста алғаш рет:

1. 
   Қысқатолқынды активтендіру жағдайында диэтаноламин негізінде 2-орынбасқан-1,3-оксазолидиндердің синтезінің жаңа әдісі әзірленген. Таңдап алынған жағдайлар реакция уақытын 6-12 сағаттан 10-60 минутқа дейін қысқарту мүмкіндігін берді. Бұл реакция еріткіштерсіз жүргізілді. Фурфурол және диэтаноламин арасындағы типтік емес реакция байқалды және зерттелді. Қысқа толқынды сәулелендіру жағдайындағы бұл әрекет 1,3-оксазолидиннің емес, смоланың пайда болуына алып келеді. Реакцияның мүмкін болатын механизмі сипатталған.
   
2. 
   Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында 2-орынбасқан-1,3-оксазолидиндердің синтезінің әдісі әзірленген. Бұл жағдайда 2,3-бутандиол 2,3,5,6-тетраметилдиоксанды түзумен циклденеді, ал бұл кезде конвекциялық жылыту жағдайында 2,3-бутиленнің және метилэтилкетонның цис- және транс-тотығының қоспасы түзіледі. Берілген мысал активтендіру типінен реакция ағымы бағытының тәуелділігін көрнекі түрде көрсетеді.
   
3. 
   Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында глицерин негізінде 2-орынбасқан-4-оксиметил-1,3-диоксолан синтезінің жаңа тәсілі әзірленген.
   
4. 
   Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында фенилацетиленді, ацетофенонды, циклогексанонды аминометилдеудің С-Н жаңа әдісі әзірленген. Синтездің табылған шарттары реакция уақытын 24 сағаттан 3-5 минутқа дейін қысқарту мүмкіндігін берді. Реакциялар ерітінділерсіз жүргізілді және «Жасыл химия» тұжырымдамасына сәйкес келеді. Реагенттер құрлыснан соңғы өнімнің шығу тәуелділігі зерттелді. Осыған ұқсас екінші аминдер негізінде, сонымен қатар анабазин негізінде диаминометан, аминаль ситезінде сәтті қолданылған N-H аминометилдеу әдістемесі әзірленді.
   
5. 
   Қысқатолқынды активтендіру жағдайында пиридин қатарындағы туындылардың N-оксидтеудің қолайлы зертханалық әдісі әзірленді, ол N-оксидтерді синтездеу уақытын бірнеше сағаттан 20 минутқа қысқарту мүмкіндігін берді. β-(пиперидинил-2)-пиридиннің (анабазиннің) және дианабазинилметанның тотығу реакциясы δ-оксимин-δ-(пиридил-3)-валериан қышқылының Ру-N-тотығының жеке өнімінің түзілуіне алып келетіндігі анықталды.
   
6. 
   Силикагель жалғандығымен азот қышқылының 4-метилпиридиннің тотығу реакциясына бағытталған қысқатолқынды сәулелендіру әсері зерттелді.
   
7. 
   Қысқатолқынды активтендіру жағдайында карбонильді қосылыстардың селен диоксидімен тотығуының жаңа әдісі зерттелді. Еріткіш табиғатынан мақсатқа алынған өнімнің шығу тәуелділігі оқып білінді. Реакция уақыты 4-6 сағаттан 2-5 минутқа қысқартылды. Фенилглиоксаль синтезінің өте қарапйым әдісі әзірленді.
   
8. 
   Қысқатолқынды активтендіру жағдайында фенилглиоксалдың этилендиаминмен және о-фенилендиаминмен әрекеттесуімен 2-фенилпиразинді және 2-фенилхиноксалинді синтездеудің түпнұсқалы әдісі әзірленген. Реакция уақыты 3-4 сағаттан 2-3 минутқа қысқартылды.
   
9. 
   Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында 2-аминотиазолды Ганч әдісімен синтездеу жүргізілді. 2-Амино-4-метилтиазол қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында сиентезделді, бірақ конвекциялық жылыту жағдайында түзілмейді. Реакция уақыты 24 сағаттан 3-5 минутқа қысқартылды. Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында 2,5-диамино тиазол сәтті синтезделді.
   
10. 
    Қысқатолқынды активтендіру жағдайында кальций каналдарының – 4-орынбасқан 3,4-дигидропиримидинондардың (-тиондардың) аналогтық блокаторларын синтездеудің түпнұсқалы жаңа әдісі сипатталды. Олардың синтезінің үш әдісі әзірленді: еріткіште, еріткішсіз, активтендірілген күкірт қышқылымен жалған силикагельмен.
    
11. 
    Қысқатолқынды активтендіру жағдайында 4-орынбасқан 1,4-дигидропиридиндер туындысы синтезінің жаңа тәсілдері әзірленген. Реакция еріткіште, еріткішсіз, жалған аммоний карбонатында жүргізілді. Реакция уақыты 5-6 сағаттан 3-5 минутқа дейін қысқартылды. Әйгілі «Нитрендипин», «Нимодипин» дәрілік препараттар синтезінің әдістері сипатталды.
    
12. 
    Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында изоникотинді қышқылдың және гидразин-гидратының өзара әсерлесуімен туберкулезге қарсы әйгілі «Изониазид» препаратын алудың жаңа бір кезеңді әдісі әзірленді. Сонымен қатар, туберкулезге қарсы әйгілі «Фтивазид» және «Метазид» препараттар синтезінің жаңа әдістері әзірленген.
    
13. 
    «Изониазид» синтезінің тиімді шарттарын іздеу үшін Протодъяконов-Малышевтің тәжірибесін математикалық жоспарлау әдісі қолданылды. Сәулелену қуатынан, реакцияны жүргізу уақытынан, реагенттер қатынасынан «Изониазидтің» шығу тәуелділігі зерттелді. Қысқатолқынды сәлелендіру жағдайында «Изониазид» синтезін зертханалық басқару жағдайы дайындалды.
    

Зерттеу жұмысының практикалық құндылығы. Жүргізілген зерттеулер нәтижесінде қысқатолқынды активтендіру жағдайында практикалық тұрғыдан пайдалы органикалық қосылыстардың 14 класын синтездеудің жаңа әдістері әзірленді. Реакция уақытының, өнімнің шығуының және процесстің экологиялығының көрсеткіштері бойынша синтездеудің әзірленген әдістері классикалық прототиптерден әлдеқайда асып түседі және коммерциялық тұрғыдан қызығушылық туғызуы мүмкін.

Қолдану аймақтары. Әзірленген әдістер айқын ерекшеліктерден тұрады. Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында реакция уақыты ондаған және жүздеген есеге қысқартылғаны байқалады. Ерітінділерсіз реакцияны жүргізу, тиімді катализаторларды қолдану бұл процесстерді экономикалық тұрғыдан рентабельді және экологиялық тұрғыдан тиімді етеді. Алынған нәтижелер химиялық және фармацевтикалық компанияларда органикалық синтезде қолданыс табады.

Khrustalev Dmitriy Petrovich

The Synthesis and modification of the industrially needed nitrogen-containing

heterocycles under microwave irradiation
The abstract of a thesis of scientific degree of the doctor of chemical sciences on

specialty «02.00.03 – an organic chemistry»

Summary
Objects of research were chosen some processes of synthesis an industrially needed nitrogen-containing heterocycles substances under microwave irradiation. It has been researched a reactions of Mannich, Ganch, Bidginelli, oxidation and heterocyclisation. Easy-to-use methods of synthesis some industrial useful substances as: 1,3-oxazolidines, 1,3-dioxolanes, 4- and 4,5-disubstituted-2-aminothiazoles, bases of Mannich, diaminomethanes, 2-phenylpirasine, 2-phenilquinoxaline, N-oxides of pyridine and it derivatives, tetrahydropirymidinones (-thiones), 1,4-dihydropiridines, were developed on basis of experimental data. It has been synthesized overaged drugs as «Nitrendipine», «Nimodipine», «Isoniazide», «Phtivazid» and «Methazid».

The research objective consist in developing new, environmentally, economically methods of synthesis these substances under microwave irradiation in accordance with conception «Green Chemistry».

Methods of research. As fieldwork, It has been used both classical and specific for organic synthesis under microwave irradiation tools and methods. The structure of all synthesized substances is proved by application of and physic-chemical methods of the analysis: IR («AVATAR-320», KBr), NMR-1Н-spectrum (Bruker DRX-500 SF = 500.13 MHz), mass-spectrometry (MX-1321), the X-ray and the element analysis.

The basic of results.

In work for the first time:

• 
  The new method of synthesis 2-substituted-1,3-oxazolidines from diethanolamines under microwave irradiation has been developed. The conditions were offered allowing reducing time of reaction from 6-12 h to 10-60 minutes. The reaction has been done under free solvent condition. It has discovered and researched non-typical reaction between furfural and diethanolamines. This process does not give 1,3-oxazolidine, but give polymer.. The probable mechanism has been described.
  
• 
  The opportunity of synthesis 1,3-dioxolanes from butandioles-2,3 under microwave irradiation has been investigated. It has been found that microwave activation in synthesis substituted-1,3-dioxilanes can be successfully applied. It has established that during synthesis the by-product - 2,3,5,6-tetramethyl-1,4-dioxane is formed. It is formed only in at application of a microwave irradiation. The amount of side-product is formed from 15 up to 30 percent. The butandiol-2,3 is formed only cis- and trans 2,3-dimethyloxirane under convectional heating condition. This example shows relation of the way of reaction from methods of activation.
  
• 
  It has been developed a new method of synthesis 2-substituted-1,3-dioxolan-4-yl)methanol on base glycerol under microwave irradiation.
  
• 
  It studied a new methods of С-Н aminomethylation of phenylacetilene, acetophenone, cyclohexanone by Mannich reactions under microwave irradiation. It established, that application of microwave irradiation allows to refuse use of solvent and to reduce time of reaction with 24 h to 3-5 minutes. It gave processes conform to conception of «Green Chemistry». Also dependence of an yields of products on a structure of reagents has been researched. The new method of N-H aminomethylation under microwave irradiation has been developed for different secondary amines and anabasine
  
• 
  The reaction of oxidation nitrogen-containing heterocycles of pyridine number by hydrogen peroxide under the microwave irradiation has been developed. Time of reaction has been reduced with some hour to 20 minutes. The reaction of oxidation of anabasine and dianabasinilmethane by hydrogen peroxide under the microwave irradiation is studied. A unique product of oxidation is oximin-δ-(pyridyl-3)- pentanoic acid Ру-N-oxide.
  
• 
  The effect of microwave irradiation on the way of reaction of oxidation 4-methylpyridyn by nitric acid on support from silica has been studied. The time of reaction has been reduced from some hours to 20 minutes.
  
• 
  New method of oxidation of carbonyl-substances with selenium dioxide under microwave irradiation is carried out. It has been studied of dependence of the yield of a target-product on kind of solvent. Time of reaction has been reduced from 4-6h to 2-5 min. The simple method of synthesis phenylglioxal has been developed.
  
• 
  The original method of synthesis 2-phenylpirasine and 2-phenylquinoxaline by reaction between phenylglioxal and ethane-1,2-diamine (benzene-1,2-diamine) under microwave irradiation has been studied. Time of reaction has been decreased from 3-4 h до 2-3 min.
  
• 
  Hantzsch thiazole synthesis of 2-aminothiazoles is lead under microwave irradiation assisted. 2-Amino-4-methylthiazole has been prepared under microwave irradiation condition but does not synthesized in classical conditions. Time of reaction has been reduced from 24 h до 3-5 min. It has been success synthesized 2,5-diaminothiazole under microwave irradiation.
  
• 
  New original microwave methods of synthesis analogue of the calcium channel blocker – 4-substituted-3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-ones (thiones) under microwave irradiation have been described. It has been developed three methods: with solvent, without solvent and on support from silica activated by a sulfuric acid.
  
• 
  It has been developed new route of synthesis derivatives of 4-substituted-1,4-dihydropyridines under microwave irradiation. The reaction has been researched with solvent, without solvent on support from ammonium carbonate. The time of reaction has been decreased from 5-6 h to 3-5 min. It has been described method of synthesis some drugs: «Nitrendipine» and «Nimodipine»
  
• 
  It has been developed the one-step method of synthesis of certain antituberculous preparation «Izoniazide» by interaction isonicotinic acids and hydrazine-hydrate under the microwave irradiation. In classical conditions this reaction does not proceed. Also a new methods synthesis antituberculous drugs as «Ftivazide» and «Metazide» have been studied.
  
• 
  The method of mathematical planning experiment by Protodyakonov-Malyshev picks up optimum conditions of synthesis of «Izoniazide» under the microwave irradiation. Dependences of an yield «Izoniazide» on capacity of radiation, time of reaction and a parity of reagents are revealed. The laboratory manual on synthesis of «Izoniazide» under the microwave irradiation is made.
  

The practical value of results. As a result of carried out research has been developed new methods of synthesis of fourteen classes of practically useful organic substances under microwave irradiation. New methods of synthesis under microwave irradiations have been developed. It is better than the prototypes on parameters such as: speed of reaction, yield of products and ecologically. It has commercial advantage.

The field of application. The developed microwave methods have definite advantage over convectional. It has observed reduced time of reaction from ten to hundreds time under microwave irradiation. Carrying out of these reactions without solvent, using efficient catalyst to make these processes economy and environmentally. The received results can be used by organic synthesis of chemical and pharmaceutical companies.

 Рентгеноструктурное исследование строения соединения (83) осуществлено совместно с к.х.н. Турдыбековым Д.М.