страница 1
Новая информация из раздела безопасности использования лекарственного средства
Статины – новые данные по безопасности
FDA одобрил внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению всего класса гиполипидемических лекарственных средств ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и проинформировало специалистов здравоохранения о новых рекомендациях по снижению риска развития гепатотоксичности. Эти изменения относятся ко всему классу данных лекарственных средств и основаны на обширном обзоре доступных данных.
В обзор были включены лекарственные средства с международными непатентованными наименованиями: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin и simvastatin комбинированные лекарственные средства.
Анализ руководств, проведенный национальным экспертным комитетом FDA, в отношении безопасности применения статинов показал, что рекомендованный на сегодняшний день контроль активности трансаминаз и других ферментов крови оказался неэффективным в отношении выявления или предупреждения развития серьёзных повреждений печени во время применения статинов. Необратимые повреждения печени, связанные с приёмом статинов, очень редкое побочное явление и вероятно идиосинкразическое по природе. Не было найдено убедительных доказательств, подтверждающих, что рутинный периодический мониторинг эффективно помогает выявить редких пациентов, у которых могут развиться значительные нарушения функции печени во время приёма статинов. Группа экспертов, проводящих обзор, полагает, что рекомендованный на сегодняшний день мониторинг выявляет пациентов с изолированным повышением уровня аминотрасфераз, которое может мотивировать врача изменить режим дозирования или прекратить терапию статинами, тем самым повысить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Изолированное повышение трансаминаз без увеличения билирубина не является проявлением повреждения печени.
Был проведен анализ базы данных пострегистрационных сообщений, полученных 2000 – 2009 годах. Уровень репортирования о серьёзных повреждениях печени, связанных с приёмом статинов, был очень низкий (уровень репортирования ≤ 2 на 1 миллион пациенто-лет). Далее FDA сфокусировал анализ на сообщениях о тяжёлых поражениях печени, полученные в 2009 году. Степень тяжести нарушений работы печени определяли по шкале DILIN (Drug Induced Liver Injury Network). Для оценки причинно-следственной связи (ПСС) в дальнейший анализ включали сообщения, описывающие поражения печени с суммой балов 4 (тяжёлые повреждения печени) и 5 (смертельный исход или трансплантация печени) по данной шкале. 75 сообщений отвечали данным критериям (27 случаев с суммой балов 4 и 48 - с суммой балов 5 (37 - со смертельным исходом, 11 – трансплантация печени). В 30 случаях из 75 (14 - смертельный исход, 7 – трансплантация печени и 9 – тяжёлые поражения печени), ПСС оценена как возможно или вероятно связанная с применением статинов. Ни в одном случае ПСС не была оценена как достоверная.
FDA пришла к выводу, что хотя с конца 1990 года повысилось количество пациентов, принимающих статины, не было выявлено ежегодного повышения уровня смертности или количества случаев тяжёлого поражения печени, которые возможно или вероятно связаны с приёмом статинов.
На основании всех данных FDA пришли к выводу, что применение статинов связано с очень низким риском развития серьёзных поражений печени и рекомендованный периодический мониторинг активности трансаминаз, по-видимому, не выявляет и не предупреждает развитие серьёзных поражений печени, связанных с применением статинов.
Рекомендации для врачей
Необходимо контролировать уровень активности трансаминаз и других ферментов печени в сыворотке крови до начала терапии статинами, и по клиническим показаниям во время применения. Если серьёзные поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией, желтухой появляются во время приёма, применение статинов необходимо прекратить. Если другая причина развития серьёзного поражения печени не установлена, применение статинов не следует возобновлять.
Рекомендации для пациентов
Сообщалось о редких серьёзных нарушениях работы печени во время применения статинов. Пациенты должны немедленно информировать врача, если появились следующие симптомы: необычная усталость или слабость; потеря аппетита; боли в верхней части живота; тёмная моча; желтушность кожных покровов или белков глаз.
Ловастатин (lovastatin)
В 2011 году FDA завершил анализ данных крупного клинического испытания SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine).На основании полученных данных в инструкцию по медицинскому применению симвастатин содержащих лекарственных средств были внесены соответствующие изменения для снижения риска развития миопатии/рабдомиолиза.
Ловастатин также как и симвастатин является пролекарством и субстратом изофермента цитохрома Р450 СYP3A4. По физико-химическим и фармакокинетическим показателям симвастатин и ловастатин имеют аналогичные свойства. Совместное применение с сильными ингибиторами СYP3A4, предполагает значительное повышение уровня ловастатина в крови. Обзор литературных данных показал, что совместный приём интраконазола (сильного ингибитора СYP3A4) повышает уровень ловастатина в сыворотке крови в 20 раз, что приводит к развитию рабдомиолиза. В настоящее время разработаны новые рекомендации совместного применения ловастатина и лекарственных средств, сильных ингибиторов СYP3A4 (таблица 1).
Таблица 1 Рекомендации по применению ловастатина с другими лекарственными средствами, ингибиторами СYP3A4, для минимизации риска развития миопатии / рабдомиолиза
Ранее утверждённые рекомендации совместного применения ловастатина
|
Обновлённые рекомендации совместного применения ловастатина
|
Не рекомендуется совместный приём
ловастатина
|
Противопоказан совместный приём
ловастатина с
|
Итраконазолом
Кетоконазолом
Эритромицином
Кларитромицином
Телитромицином
Ингибиторами HIV протеазы
Нефазодоном
|
Итраконазолом
Кетоконазолом
Посаконазолом
Эритромицином
Кларитромицином
Телитромицин
Ингибиторами HIV протеазы
Боцепревиром
Телапревиром
Нефазодоном
|
Избегать совместного приёма: с
грейпфрутовым соком
|
Избегать совместный приём ловастатина с
Циклоспорином
Гемфиброзилом
Грейпфрутовым соком
|
Доза ловастатина не должна превышать 20 мг в сутки при совместном приёме с
|
Гемфиброзилом
Другими фибратами
Ниацин-содержащими продуктами в липидо-снижающих дозах ≥ 1 г/день
Циклоспорином
Даназолом
|
Даназолом
Дилтиаземом
Верапамилом
|
Доза ловастатина не должна превышать 40 мг в сутки при совместном приёме с
|
Амиодароном
Верапамилом
|
Амиодароном
|
FDA проинформировал специалистов об обновлённых рекомендациях совместного применения статинов (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin и simvastatin) и ингибиторов протеазы ВИЧ (таблица 2).
Ингибиторы протеазы ВИЧ являются ингибиторами СYP3A4. Совместное применение ингибиторов протеазы ВИЧ и статинов повышает уровень статинов в сыворотке крови, что в редких случаях приводит к развитию миалгии, а в исключительных случаях к рабдомиолизу, острому воспалению и распаду поперечнополосатых мышц, ведущего к миоглобулинурии и острой почечной недостаточности. Последнее осложнение в трети случаев заканчивается смертью.
В раздел «Противопоказания», «Предостережения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» инструкции по медицинскому применению статинов и ингибиторов протеазы ВИЧ вносятся соответствующие изменения.
Таблица 2
Статины
|
Ингибиторы протеазы ВИЧ
|
Рекомендации по совместному применению
|
Аторвастатин
(Atorvastatin)
|
Tipranavir + ritonavir
Telaprevir
|
Не рекомендуется совместный приём
|
Lopinavir + ritonavir
|
Применять аторвастатин с осторожностью и в минимальной эффективной дозе
|
Darunavir + ritonavir
Fosamprenavir
Fosamprenavir + ritonavir
Saquinavir + ritonavir
|
Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки
|
Nelfinavir
|
Доза аторвастатина не должна превышать 40 мг в сутки
|
Флувастатин
(Fluvastatin)
|
|
Отсутствуют данные по дозе флувастатина
|
Ловастатин
(Lovastatin)
|
HIV protease inhibitors
Boceprevir
Telaprevir
|
Противопоказан совместный приём
|
Питавастатин
(Pitavastatin)
|
Atazanavir ± ritonavir
Darunavir + ritonavir
Lopinavir + ritonavir
|
Нет ограничения дозы Питавастатина
|
Правастатин
(Pravastatin)
|
Darunavir + ritonavir
Lopinavir + ritonavir
|
Нет ограничения дозы Питавастатина
|
Розувастатин
(Rosuvastatin)
|
Atazanavir ± ritonavir
Lopinavir + ritonavir
|
Доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз сутки
|
Симвастатин
(Simvastatin)
|
HIV protease inhibitors
Boceprevir
Telaprevir
|
Противопоказано применение симвастатина
|
Литература:
-
FDA Drug safety communication: important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs Safety announcement 28.02.2012
-
FDA Expands advice on statin risks Search consumer updates 28.02.2012
-
FDA Drug safety communication: interactions between certain HIV or hepatitis C drugs and cholesterol-lowering statin drugs can increase the risk of muscle injury Safety announcement 01.03.2012
-
FDA and HIV or hepatitis C drugs: Drug safety communication - : interaction increase risk of muscle injury 01.03.2012
Информацию подготовила главный специалист
РКФЛ УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Кучко А.М.
страница 1
|