Кафедра внутренних болезней № 1 с курсом гематологии

Кафедра поликлинической терапии и общеврачебной практики

с курсом дерматовенерологии

И. И. МИСТЮКЕВИЧ, Е. Е. ЛИНКЕВИЧ

ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ

ЛИХОРАДКА

Гомель

ГомГМУ

2013

ББК 55.–51

М 65
Рецензенты:

доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой факультетской терапии

Витебского государственного медицинского университета

кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней № 2,

Белорусского государственного медицинского университета

Т. С. Зыбалова

Мистюкевич, И. И.

М 65 Острая ревматическая лихорадка: учеб.-метод. пособие / И. И. Мис-

тюкевич, Е. Е. Линкевич. — Гомель: ГомГМУ, 2013. — 48 с.

ISBN 978-985-506-477-1

Предназначено для студентов 4, 5 курсов, обучающихся по специальности «Медико-диагностическое дело», врачей-интернов, практикующих врачей-терапевтов.

«Гомельский государственный

медицинский университет», 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список условных обозначений 4

Введение 5

Распространенность 5

Факторы риска 6

Этиология 7

Патогенез 9

Патоморфология 13

Классификация 15

Клиника и диагностика ОРЛ 18

План обследования больного 29

Особенности течения у подростков 30

Дифференциальный диагноз ОРЛ 31

Лечение 36

Профилактика 40

Прогноз. Взгляд в будущее 45

Литература 46

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АоК –– аортальный клапан

АСO –– антистрептолизин-О

АТС –– антитела к тканям сердца

АФЛС –– антифосфолипидный синдром

БГСА –– β-гемолитические стрептококки

в/в –– внутривенно

в/м –– внутримышечно

ГКС –– глюкокортикостероиды

ДЭхоКГ –– допплерэхокардиография

МК –– митральный клапан

НК –– недостаточность кровообращения

НПВС –– нестероидные противовоспалительные средства

ОРЛ –– острая ревматическая лихорадка

ПМК –– пролапс митрального клапана

ПРЛ –– повторная ревматическая лихорадка

ПСРА –– постстрептококковый реактивный артрит

РПС –– ревматические пороки сердца

СРБ –– С-реактивный белок

ФК –– функциональный класс

ХРБС –– хроническая ревматическая болезнь сердца

ХСН –– хроническая сердечная недостаточность

ЦИК –– циркулирующие иммунные комплексы

ЭхоГК –– эхокардиография

HLA –– система генов гистосовместимости

IL –– интерлейкины

TNF –– фактор некроза опухоли

IFN –– интерферон

MHC –– главный комплекс гистосовместимости

NYHA –– Нью-Йорская кардиологическая ассоциация

Первые классические работы, посвященные острой ревматической лихорадке, были написаны Ж. Б. Булларом (1836 г.) и В. Б. Чидлом (1889 г.), которые подробно описали «ревматический артрит» и «кардит». Л. Ашофф описал специфическое ревматическое воспаление миокарда (1904 г.). Р. Лансфилд разделила все β-гемолитические стрептококки на группы, что помогло исследователям уточнить эпидемиологию заболевания (1933).

Несмотря на существенные успехи в лечении и профилактике, проблема ОРЛ сохраняет актуальность. Ревмокардит остается ведущей причиной госпитализации в кардиологические стационары больных в возрасте от 5 до 24 лет. Ревматические пороки сердца (РПС) остаются наиболее частой причиной летальных исходов в структуре болезней системы кровообращения в возрасте до 35 лет, превышая показатели смертности от ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии.

По данным ВОЗ, в мире ежегодно ревматической лихорадкой заболевает 500 тыс. человек, у 300 тыс. из них исходом ОРЛ является формирование порока сердца, что до сих пор является основной причиной инвалидизации молодого населения.

Первичная заболеваемость ОРЛ в экономически развитых странах составляет в среднем 1–5 на 100 тыс. населения, в слаборазвитых странах — 20–60 на 100 тыс. населения (в некоторых странах Средиземноморья и Тихого океана — колеблется от 27 до 116 на 100 тыс. населения).

Распространенность ХРБС среди детей в различных регионах мира составляет 0,3–18,6 на 1 тыс. школьников. При этом в промышленно развитых странах распространенность ХРБС составляет 0,09–0,16, а в развивающихся странах 15–22 на 1 тыс. детей школьного возраста.

В последние десятилетия в силу негативных общественно-социальных изменений отмечаются локальные вспышки ОРЛ и ревмокардита в США (Калифорния, Юта, Огайо, Пенсильвания, Западная Виржиния, Теннеси, Миссури) и других странах, в том числе в России и Беларуси (R. Veasy, 2000; О. М. Фоломеева, 1996; Л. М. Беляева, 2010).

Первичная заболеваемость ОРЛ в России составляет 0,027/1000 населения, а частота впервые выявленной ХРБС — 0,097/1000 (в том числе ревматических пороков сердца (РПС) — 0,076/1000). При этом распространенность ХРБС увеличилась с 1,4/1000 до 2,6/1000 по сравнению с 1994 годом. В Республике Беларусь заболеваемость ОРЛ составляет 0,03–0,035/1000 детского населения против 0,022/1000 в начале 90-х годов.

В конце XX столетия произошли существенные изменения в эпидемиологии БГСГА-инфекции верхних дыхательных путей. Установлено, что возврат инвазивных стрептококковых заболеваний связан со сменой циркулирующих в популяции серотипов возбудителя — на смену М-типам 2, 4, 12, 22 и 49 пришли известные как ревматогенные и токсикогенные М-типы 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 28, 29. Что привело к росту заболеваемости ОРЛ и токсикоинфекциями (токсический тонзиллофарингит, скарлатина, синдром токсического шока). Данные ВОЗ свидетельствуют о высокой (20–50 %) распространенности БГСА-инфекций среди школьников, что формирует потенциальную возможность развития ОРЛ у предрасположенных к ней лиц молодого возраста.

Распространенность ОРЛ и ХРБС и обусловленная ими высокая временная и стойкая нетрудоспособность экономически ценного контингента населения свидетельствуют о социальной значимости проблемы, которая требует пристального внимания как в научном, так и в практическом плане. Исход и прогноз ОРЛ определяется своевременностью диагностики, адекватной терапии и проведением полноценной профилактики повторных атак и прогрессирования заболевания.

ФАКТОРЫ РИСКА

1. 
   Возраст 7–15 лет.
   
2. 
   Явного преобладания среди пациентов лиц мужского или женского пола нет, однако некоторые клинические проявления ОРЛ наблюдаются чаще у женщин, например, хорея.
   
3. 
   Перенесенная острая стрептококковая инфекция или хроническая носоглоточная инфекция, вызванная БГСА.
   
4. 
   Кровное родство с больным ХРБС (семейные формы заболевания). У монозиготных близнецов риск ОРЛ составляет 39 %, у гетерозиготных — от 3 до 5 %.
   
5. 
   Наличие определенных антигенов комплекса гистосовместимости (MHC) II класса: HLA-DR4 (европеоидная раса), DR2 (негроидная раса), А2, B5, B7, B35, Cw4, D8, D7.
   
6. 
   Носительство В-лимфоцитарного аллоантигена (833), определяемого при помощи моноклональных антител Д 8/17 (выявляется в среднем у 75 % больных ОРЛ, распространенность среди здорового населения составляет 16,5 % [Н. А. Шостак, 1996; В. А. Насонова, 1997]).
   
7. 
   Принадлежность ко второй (А) и третьей (В) группам крови по системе АВО.
   
8. 
   Стойкий высокий уровень неоптерина и антител к кардиолипину у больных с РПС дает основание предполагать, что данные маркеры можно рассматривать в качестве факторов риска развития клапанной патологии.
   

• 
  снижение экономического уровня жизни населения;
  
• 
  скученность при проживании;
  
• 
  недостаточное питание;
  
• 
  низкий уровень санитарной культуры и медицинского обслуживания;
  
• 
  увеличение частоты встречаемости высоковирулентных штаммов БГСА и резистентность штаммов БГСА к антибактериальной терапии;
  
• 
  высокая распространенность воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, вызванных А-стрептококковой инфекцией, частота встречаемости которой среди школьников достигает 50 %.
  

Доказана этиологическая роль БГСГА в развитии ОРЛ — прослеживается четкая взаимосвязь между стрептококковой инфекцией верхних дыхательных путей и последующим развитием ОРЛ. Косвенным подтверждением значения стрептококковой инфекции в патогенезе ОРЛ можно считать обнаружение у преобладающего большинства больных в острой фазе ревматической лихорадки высоких титров противострептококковых антител, а также возможность предотвращения развития повторных атак продолжительным приемом антибактериальных препаратов.

БГСА-инфекция редко встречается у новорожденных и детей раннего возраста, чаще поражаются дети в возрасте от 4–5 до 15–18 лет. Передается воздушно-капельным путем. Источниками инфекции являются больные, реже — бессимптомные носители. Вероятность заражения увеличивается при высокой степени обсемененности и тесном контакте с больным. Вспышки острого БГСГА-тонзиллита чаще встречаются в организованных коллективах (в детских дошкольных учреждениях, школах, воинских частях и т. д.).

Воздействие БГСА на клетки и ткани организма-хозяина обусловлено наличием у возбудителя факторов вирулентности и патогенности:

1. 
   Капсула с гиалуроновой кислотой — обладает гидрофильными свойствами, экранирует поверхностные белки стрептококка, не позволяет иммуннокомпетентным клеткам распознавать антигенные признаки бактерий (препятствует процессу фагоцитоза).
   
2. 
   М-протеин клеточной стенки — обеспечивает адгезию возбудителя к слизистой, подавляет фагоцитоз за счет наличия отрицательного заряда (электростатическое отталкивание) и влияния на метаболические процессы в фагоцитах. Обладает свойствами «суперантигена» — способен вызывать активацию Т- и В-лимфоцитов без предварительного процессинга антиген представляющими клетками и взаимодействия с молекулами II класса МНС.
   
3. 
   С 5-а пептидаза (эндопептидаза) — подавляет фагоцитоз за счет разрушения С5 компонента комплемента.
   
4. 
   Липотейхоевые кислоты клеточной стенки — способствуют прилипанию возбудителя к слизистой, обеспечивая колонизацию.
   
5. 
   Гиалуронидаза — разрушает соединительную ткань, повышает проницаемость тканей для токсинов, способствует лимфогенному распространению возбудителя.
   
6. 
   Дезоксирибонуклеаза В — фактор распространения патогена, обладает антигенными свойствами.
   
7. 
   Стрептокиназа — активирует кининовую систему (участие в воспалении).
   
8. 
   Протеиназа — некротизирующий фактор (разрушение белков).
   
9. 
   Эритрогенный токсин (пирогенный экзотоксин) — оказывает цитотоксическое действие (лизис эритроцитов и мембран других клеток), вызывает скарлатинозную сыпь, обладает пирогенными свойствами (генерация интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF)), неспецифически трансформирует Т-лимфоциты.
   
10. 
    Стрептолизин S — не обладает высокой иммуногенностью, но может вызывать стойкую активацию Т-лимфоцитов, обладает мембранотропностью, оказывает прямое и опосредованное (дестабилизация мембран лизосом) цитотоксическое действие, кардиотоксичен.
    
11. 
    Стрептолизин О — обладает антигенными свойствами, нарушает процессы митохондриального дыхания и инициируют развитие тяжелых аутоиммунных реакций, вплоть до клинико-морфологических проявлений системного васкулита.
    
12. 
    Суперантигены и другие факторы патогенности. За последние годы открыты такие суперантигены, как экзотоксин F (митогенный фактор), стрептококковый суперантиген (SSA), эритрогенные токсины SpeX, SpeG, SpeH, SpeJ, SpeZ, Sme Z-2. Все они могут взаимодействовать с антигенами MHC II класса, экспрессированными на поверхности антигенпрезентирующих клеток, и вариабельными участками β-цепи Т-лимфоцитов, вызывая их пролиферацию и мощный выброс цитокинов (TNF и интерферона-α (IFN-α)).
    

• 
  тропность к носоглотке;
  
• 
  большая гиалуроновая капсула;
  
• 
  способность формировать мукоидные колонии на кровяном агаре;
  
• 
  способность формировать короткие цепи в бульонных культурах;
  
• 
  после нелеченного фарингита ревматогенные штаммы энергично вырабатывают типоспецифические антитела;
  
• 
  не вырабатывают липопротеидлипазу, фактор, характерный для кожных штаммов;
  
• 
  высокая контагиозность;
  
• 
  крупные молекулы М-протеина, содержащего особые эпитопы (антигенные детерминанты), перекрестно-реагирующие с различными тканями макроорганизма — миозином, синовией, нервной тканью, сарколеммальной мембраной — структурами, которые вовлекаются в патологический процесс при ОРЛ.
  

В патогенезе ОРЛ имеет значение факт длительного персистирования компонентов стрептококковой инфекции в организме-хозяине. Об этом свидетельствует повышенный уровень специфических антител у детей с хронической БГСА-инфекцией (хронический тонзиллит, фарингит, аденоидит и др.). Однако болезнь развивается лишь в 0,3 % случаев после спорадической и в 3 % случаев после эпидемической БГСА-инфекции. Для развития заболевания необходима индивидуальная гипериммунная реакция организма на антигены, продуцируемые стрептококком, т.е. наличие механизма длительного удержания стрептококка группы А, что обусловливает его носительство. У детей до 4–5 лет этот механизм отсутствует. У детей старше 4–5 лет при повторных встречах со стрептококковой инфекцией на слизистой оболочке носоглотки появляются рецепторы для фиксации возбудителя. Этот феномен имеет высокую степень генетической детерминированности и является одним из факторов, подтверждающих наследственную предрасположенность к развитию ОРЛ, и может претендовать на роль синдрома предболезни или стрептоаллергического диатеза [Ю. Е. Вельтищев, 1996; Л. М. Беляева, 2003, 2010].

Исследования генетических маркеров позволили установить ассоциации заболевания с принадлежностью ко II(А) и III(В) группам крови по системе АВО, с гомозиготным фенотипом кислой эритроцитарной фосфатазы (СС), с носительством В-лимфоцитарного аллоантигена (833) и с определенными локусами системы гистосовместимости. Иммуногенетические исследования пациентов с ОРЛ в различных странах мира позволили выявить различия в распределении HLA-антигенов в разных этнических группах и географических регионах. Так, генетический маркер HLA-DR4 является фактором риска развития ОРЛ для белокожего населения, а HLA-DR2 — для чернокожего. Гетерогенность распределения HLA-антигенов у пациентов позволяет прогнозировать различные формы и варианты течения ревматизма. Установлено, что у детей с ОРЛ обнаруживаются антигены HLA B7, B35 и Cw4. У пациентов с клапанными поражениями сердца повышена частота носительствa HLA-A3; при недостаточностьи митрального клапана характерно носительство HLA A2, B7 и В15, а при недостаточности аортального клапана — HLA B35 [Л. М. Беляева, 2010]. Таким образом, для ОРЛ и ХРБС характерна широкая вариабельность ассоциации антигенов гистосовместимости.

1. 
   Прямое повреждение органов и тканей посредством большого количества различных клеточных и внеклеточных антигенов и токсинов БГСА (т.е. интоксикация) — латентный период 2–4 недели.
   
2. 
   Клеточно опосредованный и гуморальный иммунный ответ на антигены ревматогенных штаммом БГСА с развитием аутоиммунного процесса в восприимчивом организме на фоне способствующих факторов. Образующиеся противострептококковые антитела перекрестно реагируют с антигенами поражаемых тканей человека, в первую очередь с белками сарколеммы, миозином, гликопротеидами клапанов сердца («феномен молекулярной мимикрии»), а также с цитоплазматическими антигенами нервной ткани, локализующимися в субталамической и каудальной зонах головного мозга.
   

Таким образом, ОРЛ является аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит бурная системная иммуновоспалительная реакция в тканевых структурах макроорганизма вследствие феномена «антигенной мимикрии» (таблица 1).

Таблица 1 –– Перекрестные иммунологические поражения при инфекции БГСГА [И. М. Воронцов, 2003]