УДК 616.98:579.852.13} – 036.1 – 036.22 – 08 (574.5) На правах рукописи

14.00.10 – инфекционные болезни

доктора медицинских наук

имени С.Д.Асфендиярова

профессор Дмитровский А.М.

доктор медицинских наук

Дуйсенова А.К.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Сыздыков М.С.

доктор медицинских наук,

профессор Кутманова А.З.

доктор медицинских наук,

профессор Кошерова Б.Н.

медицинский университет

Защита состоится «30» ноября 2010 года в 14.00 часов на заседании специализированного совета Д09.01.01. при Казахском национальном медицинском университете по адресу: 050012, г.Алматы, ул.Толе би, 94

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова по адресу: 050012, г.Алматы, ул. Богенбай батыра, 151

Автореферат разослан «__» октября 2010 г.

Казахстан является страной с развитым животноводством. Это обусловливает значительное распространение среди населения зоонозных инфекционных болезней с антропогенной очаговостью - сибирская язва, пастереллез, листериоз [М.К.Иванова, 1965; Ж.Т.Темирбеков, 1990; А.М.Айкимбаев, Л.Ю.Лухнова, 2006; В.Ф.Дерновая 1996; В.М.Степанов, А.М.Дмитровский,1993; 2003; К.Н.Алимханова, С.А.Амиреев, 2008; Мека-Меченко Т.В., 2007; И.Н.Мусабекова, 2008; Ж.Е.Бекенов, 2009]. Кроме того, на территории Республики Казахстан (РК) имеются природные очаги зоонозных инфекций, в том числе протозойной этиологии – лейшманиоз [К.Б.Джумагулов, Л.П.Рапапорт, Л.Н.Елисеев, 1989; Н.Н.Дарченкова, Т.И.Дергачева, И.И.Жерихина, 1992; С.А.Амиреев, А.Жаханов А., К.Кудайбергенов, 2005]. В большинстве случаев перечисленные инфекции протекают в виде кожной формы. Клинико-патогенетической основой кожной формы зоонозных инфекций является развитие синдрома первичного кожного аффекта (ПКА) - воспалительного процесса в месте внедрения возбудителя, который в процессе своего развития проходит закономерные этапы метаморфоза: пятно → папула → везикула → пустула → язва [Никифоров В.Н. 1973; Финогеев Ю.П., Лобзин Ю.В., 2003; Дмитровский А.М., Черкасский Б.Л., 2004].

Диагностика и дифференциальная диагностика синдрома первичного кожного аффекта затруднена в связи с тем, что сходные поражения кожи могут развиваться при гнойных воспалительных процессах кожи стафилококковой, псевдомонадной, клебсиеллезной и другой этиологии [Н.В.Рощина, 1968; А.Я.Вартгапетов, 1970; Ж.А.Шабанбаева, 2007; А.Л.Котова, К.К.Мустафина, 2008].

Особое значение ранняя дифференциальная диагностика инфекционных заболеваний с поражением кожи приобретает в свете Государственной программы реформирования и развития здравоохранения РК, так как с синдромом первичного кожного аффекта могут протекать особо опасные инфекции - сибирская язва, туляремия, чума [А.М.Айкимбаев, 2007; С.А.Амиреев, 2007; А.М.Дмитровский, 2005; З.Ж.Абделиев, 2008; Ж.Е.Бекенов, 2009].

В Казахстане ежегодно регистрируются больные сибирской язвой, показатели заболеваемости за 1996-2008 годы колебались от 0,01 до 0,42. Наибольшее количество больных было зарегистрировано в 1997 году – 66 больных и 2000 году – 34 больных. Из них 46,7% зарегистрировано в Южно-Казахстанской области (ЮКО).

Официальные сведения о распространенности пастереллеза у людей в Казахстане, необходимые для проведения противоэпидемических мероприятий отсутствуют. В современной литературе работ, посвященных изучению пастереллеза в Казахстане у человека немногочисленны [В.М.Степанов, А.М.Дмитровский,1993; Дерновая В.Ф.,1996; Алимханова К.Н., 2008], которые провели эпизоотологический и эпидемиологический анализ пораженности животных, птиц и показателей заболеваемости пастереллезом в РК. В основном, случаи заболевания пастереллезом у людей регистрировались только при обследовании больных с подозрением на чуму.

Имеются единичные клинические описания пастереллеза у людей в Казахстане [Наурызбаева Э.Ч. и соавт., 1993 г.].

В мире насчитывается около 12 млн. больных кожным лейшманиозом [Бюллетень ВОЗ, 2002]. В 80 странах мира насчитывается 40 - 60 млн больных, включая сопредельные с Казахстаном страны Центральной и Южной Азии. Ежегодный прирост заболевших составляет до 600 тыс. свежих случаев [Д.Д.Агакишева с соавт., 2005]. В Южно-Казахстанской области лейшманиоз регистрируются ежегодно, всего за период с 1996 по 2008 г. зарегистрировано 333 больных. Рост заболеваемости лейшманиозом в ЮКО отмечался в 1998 году, когда было зарегистрировано 116 случаев (показатель заболеваемости 0,97).

Имеются единичные работы, посвященные клинике кожного лейшманиоза в Центральной Азии [Ю.А.Дубровский, 1971; Т.И.Дергачева, 1988; Л.А.Плечистова с соавт., 1989].

По данным официальной регистрации заболевания, сопровождающиеся поражением кожи и подкожной клетчатки занимают пятое-шестое место в структуре заболеваемости населения Южно-Казахстанской области: 2888,0 на 100 тыс. населения, что составляет 6,5% - в 2006 г. и 5,4% - в 2007 году [МИАЦ, 2007].

Нами проведены пилотные исследования методом случайной выборки (n=300), целью которых явилось выяснение частоты обращаемости населения при развитии у них синдрома ПКА на всех этапах оказания медицинской помощи на уровне местных, районных, областных медицинских организаций. Анкетирование населения ЮКО с использованием разработанной нами анкеты позволило установить, что не все больные попадают в списки официальной регистрации в связи с низкой обращаемостью населения за медицинской помощью, особенно сельского. Большинство больных с первичными кожными аффектами обращаются в местные медицинские организации, где им оказывается помощь без этиологической верификации болезни. В случае более тяжелого течения больные направляются к специалистам центральной районной больницы (ЦРБ), как правило, к хирургам, реже - к дерматологам. Однако и на уровне ЦРБ не уделяется внимание лабораторно-этиологической расшифровке ПКА. В то время как у больных, направленных в областной центр амбулаторной хирургии в г. Шымкент бактериологические исследования содержимого (отделяемого) ПКА дают положительные результаты в 75% случаев.

Таким образом, в большинстве случаев диагноз зоонозных, в том числе особо опасных инфекций не верифицируется, особенно на уровне села и района, и как следствие не передается экстренное извещение, не проводится эпидемиологический надзор. В то время как, риску заражения зоонозными инфекциями подвергаются, в основном, сельские жители. Следует отметить, что среди зоонозных инфекций регистрируются только сибирская язва и лейшманиоз, а такие заболевания, как листериоз и пастереллез регистрируются только в тех областях, где проводится их лабораторная верификация (г.Алматы, Алматинская, Актюбинская области).

Вышеизложенное, послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологические проявления заболеваний, протекающих с синдромом первичного кожного аффекта с целью разработки рациональных подходов к их диагностике и лечению.

Задачи исследования

1. Изучить клинические проявления заболеваний, сопровождающихся синдромом первичного кожного аффекта (сибирская язва, листериоз, пастереллез, лейшманиоз, гнойно-бактериальные инфекции кожи).

2. Изучить проявления эпидемиологического процесса заболеваний, сопровождающихся синдромом первичного кожного аффекта (сибирская язва, листериоз, пастереллез, лейшманиоз, гнойно-бактериальные инфекции кожи).

3. Разработать комплексный алгоритм диагностики заболеваний, сопровождающихся синдромом первичного кожного аффекта.

4. Разработать протокол начального этапа этиотропной терапии заболеваний, сопровождающихся синдромом первичного кожного аффекта до их верификации.

Научная новизна

Расширена и дополнена клиническая характеристика современного течения кожной формы сибирской язвы, пастереллеза, кожного лейшманиоза, гнойно-бактериальных инфекций кожи с описанием частоты развития, локализации, количества, динамики морфологической характеристики ПКА и разработаны критерии предположительного диагноза для клиницистов.

Впервые проведенный сравнительный анализ клинических и эпидемиологических данных сибирской язвы за 1996 – 2009г.г. и 1970-1990 г.г. показал, что заболевание сохранило свое типичное течение.

Впервые описана первично-очаговая кожная форма листериоза, подтвержденная выделением возбудителя из ПКА.

Впервые разработан алгоритм диагностики, включающий на первом этапе определение ведущего синдрома, и на втором этапе – применение стандартного определения диагноза (для клиницистов) инфекций, которые могут обусловить развитие синдрома первичного кожного аффекта (кожная форма сибирской язвы, листериоза, пастереллеза, кожный лейшманиоз, гнойно-бактериальные инфекции кожи).

Впервые разработан протокол стартовой этиотропной терапии больных с синдромом первичного кожного аффекта, охватывающей практически все возбудители, которые могут вызвать первичный кожный аффект (включая и возбудители особо опасных инфекций), сочетанием цефалоспоринов и фторхинолонов до выделения возбудителя и определения его чувствительности.

Совершенствован эпидемиологический надзор за заболеваниями, сопровождающимися развитием первичного кожного аффекта (кожная форма сибирской язвы, листериоза, пастереллеза, кожный лейшманиоз, гнойно-бактериальные инфекции кожи).

Разработан и внедрен в практику алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с синдромом первичного кожного аффекта, включающий клинические, эпидемиологические и лабораторные критерии (микроскопия).

Разработаны и внедрены в практику стандартные определения диагнозов кожной формы заболеваний (сибирская язва, пастереллез, листериоз, лейшманиоз, гнойно-бактериальные инфекции), включающие клинические, эпидемиологические и лабораторные критерии (бактериологические, микроскопические, серологические, молекулярно-генетические методы).

На основе изучения чувствительности выделенных штаммов возбудителей из первичного кожного аффекта разработан протокол стартовой этиотропной терапии заболеваний, протекающих с синдромом ПКА до их верификации.

Материалы диссертационной работы явились основой составления с последующим его внедрением в практику здравоохранения приказа МЗ РК № 623 от 15.12.2006 г. «Об утверждении стандартов в области медицинской деятельности по определению случаев особо опасных инфекций человека при их учете в регистрации».

Материалы диссертации по сибирской язве легли в основу лекций-тренингов для врачей-эпидемиологов, инфекционистов, работников противочумной службы совместно с Центрально-азиатским офисом СDС во всех регионах Республики Казахстан, проведенных в 2006-2009 гг. Материалы работы используются в учебном процессе медицинских вузов, факультетов и институтов последипломного образования врачей, при проведении ежегодных научно-практических семинаров и конференций по особо опасным инфекциям (сибирская язва) районного, городского и областного уровней.

По результатам проведенных исследований опубликованы и внедрены 2 учебно-методических пособия и 1 учебное пособие:

1. 
   «Сібір күйдіргісі». - Шымкент, 2004. - 60с.
   
2. 
   «Жұқпалы аурулардағы негізгі синдромдар және симптомдар». - г.Шымкент, 2009. - 50с.
   
3. 
   Учебное пособие по особо опасным инфекциям (применение стандартных случаев определения). - г.Шымкент, 2008. - 600с.
   

1. 
   Кожная форма сибирской язвы и лейшманиоза сохранила свои типичные клинические признаки, что позволяет поставить предположительный (клинический) диагноз у 65,7±5,8% больных сибирской язвой и 92,3±8,8% лейшманиозом. Кожная форма листериоза, пастереллеза и гнойно-бактериальных поражений кожи не может быть дифференцирована на основании только клинических данных.
   
2. 
   Клинико-эпидемиологические данные (вероятный диагноз) также позволяют диагностировать кожную форму сибирской язвы (78,8±7,2%) и кожный лейшманиоз (100 %).
   
3. 
   Современный эпидемиологический надзор в РК не выявляет все заболевания, сопровождающиеся синдромом первичного кожного аффекта. Только лабораторными методами диагностики можно достоверно верифицировать синдром ПКА. У больных с первичным диагнозом гнойно-бактериальных инфекций в 11±0,65% случаев выявлена листериозная и 6,0±0,5% случаев пастерелллезная этиология.
   
4. 
   Все выделенные штаммы заболеваний, сопровождающихся ПКА чувствительны к двум группам антибактериальных препаратов (цефалоспоринового и фторхинолонового ряда), что позволяет их использовать в качестве стартовой терапии данных заболеваний, не дожидаясь лабораторно-этиологической верификации.
   

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-плановой проблемной комиссии КазНМУ по программе «Научные основы эпидемиологии, иммунологии, микробиологии инфекционных и неинфекционных процессов» (протокол №16 от 25.06.2010 г.).

Результаты работы внедрены в практическую деятельность городской инфекционной больницы г.Шымкента, городской клинической инфекционной больницы им.И.С.Жекеновой г.Алматы, городской станции скорой медицинской помощи №4 г.Шымкента. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней и дерматовенерологии МКТУ им.Х.А.Ясави, инфекционных и тропических болезней КазНМУ им.С.Д.Асфендиярова в подготовке студентов, интернов, курсантов ФПК, при проведении научно-практических семинаров для работников медицинских организаций Республики Казахстан.

По материалам исследования получены иинновационные предпатенты на изобретение №21615 2006/1063.1 «Способ лечения кожной формы сибирской язвы»; №21318 2007/0126.1 «Способ лечения тяжелой формы сибирской язвы».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 47 печатных работ, в том числе 26 работ в изданиях, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН РК, 17 - индивидуальных, 12 - в зарубежных изданиях; в соавторстве 2 учебно-методических пособия , 1 учебное пособие по особо опасным инфекциям (применение стандартных определений случаев); 2 инновационных предпатента РК на изобретение.

Лично автором в инициативном порядке выбрана тема исследования, разработан дизайн исследования, проведены анализ архивных материалов, анкетирование с использованием разработанной анкеты для опроса населения, изучение и описание клинических проявлений синдрома ПКА, анализ эпидемиологических данных, лечение больных с синдромом первичного кожного аффекта, разработаны и внедрение алгоритм диагностики и протокол лечения заболеваний с первичным кождным аффектом. Участие других авторов отражено в совместных публикациях.

Диссертация изложена на 294 страниц компьютерного набора текста, иллюстрирована 111 рисунками, 208 таблицами, 35 цветными фото, выписками из истории болезней 23 больных. Работа состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, приложений. Библиографический указатель содержит 436 источника, из них 246 на русском и 190 - на иностранных языках.

Исследованием и анализом данных охвачены все значимые вспышки и большинство спорадических случаев сибирской язвы по ЮКО за 40 лет; лейшманиоза за 16 лет, заболеваний с синдромом первичного кожного аффекта по ЮКО за 12-летний период.

Изучение эпидемиологии сибирской язвы (n=72) и лейшманиоза (n=40) проведено с использованием материалов Республиканской СЭС и особо опасного отдела санитарно-эпидемиологического управления Южно-Казахстанской области по многолетней заболеваемости данными инфекциями в РК и ЮКО за 1960-1996 гг. Кроме того, нами собран эпидемиологический анамнез у 55 больных, подозрительных на сибирскую язву за 1996 по 2008 годы, 12 больных – на лейшманиоз за 2003 по 2008 годы.

Изучение эпидемиологии с предположительным диагнозом листериоза (n=51) и пастереллеза (n=76 больных) проведено в 2000-2008 гг. Следует отметить, что диагноз в прошлые годы выставлялся и на основании клинико-эпидемиологических данных.

Клинические исследования проводились в Южно-Казахстанской и Жамбылской областях – городской клинической инфекционной больнице, инфекционных отделениях ЦРБ за период с 1996 по 2009 годы.

Детальный анализ местных клинических проявлений первичного кожного аффекта проведен с использованием разработанной нами карты, включающей все его характеристики: сроки появления и динамику морфологических элементов, локализацию, размеры, количество, наличие и длительность боли, отека, гнойного отделяемого, наличие лимфаденита и лимфангоита. Также учитывались общие симптомы заболевания в виде выраженности интоксикации (лихорадки, головных болей, слабости и т.д.).

В комплексное исследование были включены 137 больных, подозрительных на кожную форму сибирской язвы, 76 – на кожную форму пастереллеза, 52 - на кожный лейшманиоз, 51 – на кожную форму листериоза, 70 - с гнойно-бактериальными инфекциями кожи. Следует отметить, что больные находились не только в инфекционных, но и дерматологических, хирургических отделениях больниц. Все больные были проанализированы по возрасту, полу, месту проживания, социально-профессиональному составу.

Этиологический диагноз лейшманиоза верифицирован методом микроскопии мазка из первичного кожного аффекта (ЦРБ г.Арысь, Мирзаев О.О., ОКВД г.Шымкента (гл.врач Нурмагамбетова Г.Б.);

- сибирской язвы, листериоза, пастереллеза - бактериологическим методом с определением чувствительности выделенных штаммов к антибактериальным препаратам, серологическим методом (РПГА, ИФА) и в ПЦР в лаборатории особо опасных инфекций УГСЭН ЮКО (зав.отд. Маханова Л.Б.), лаборатории особо опасных инфекций РесСЭС (зав.лаборатории Мизанбаева С.У., специалист СDC/CAR Земан В.В.)

- гнойно-бактериальных инфекций кожи бактериологическим методом с определением чувствительности выделенных штаммов к антибактериальным препаратам в бактериологической лаборатории ЦАХиТ г.Шымкент (гл.врач Мынбай С.И).

В работе использовались следующие классификации инфекционных заболеваний: клинико - патогенетическая классификация сибирской язвы (приказ МЗ РК № 501/306 от 10.10.1997 года «Об усилении мер профилактики сибирской язвы в Республике Казахстан); клинико-патогенетическая классификация листериоза (приказ № 946/326 от 17 октября 2002 года «О профилактике листериоза в Республике Казахстан» Министерства Здравоохранения и Министерства сельского хозяйства РК, Методические указания по этиологии, эпидемиологии, эпизоотологии, клинике, лечению и лабораторной диагностике листериоза, Алматы, 2003); клинико-патогенетическая классификация пастереллеза (Руководство по клинике, лечению, эпидемиологии, профилактике и лабораторной диагностике пастереллеза, Алматы, 1993 г.); классификация лейшманиоза (методические рекомендации по профилактике лейшманиозов № 8.05.021.97 г., приказ МЗ РК № 671 от 16.11.2007 г. «Санитарно – эпидемиологические правила и нормы «Организация и проведение санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий по предупреждению лейшманиозов»).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи компьютерной программы Microsoft Excel 7,0 с использованием статистического пакета Statistica 6.0. Проверка нормальности распределений данных в исследуемых группах и в совокупности производилась визуально по графикам на нормальной вероятностной бумаге (Normal probability plots), а также статистически тестами Смирнова-Колмогорова, Лиллиефорса, W-тестом Шапиро-Уилка. Для наглядности данных использовали график Бокса-Вискера, где отражены среднее, ошибка среднего и стандартное отклонение по всем группам больных. Проверка гипотез о равенстве 2 средних производилась с помощью t- критерия Стьюдента и результатом теста однофакторного дисперсионного анализа с фиксированным эффектом, по Фишеру Различия между сравниваемыми значениями считали значимыми при р <0,05.

Выражаю глубокую благодарность заведующему отдела особо опасных инфекций Н.Ж.Нышанову и сотрудникам лаборатории особо опасных инфекций УГСЭН ЮКО (зав.лабораторией Л.Б.Маханова), лаборатории особо опасных инфекций РесСЭС (С.У. Мизанбаева); лаборатории ГУ ЦСЭЭ г.Алматы (проф. В.М.Степанов), лабораторному специалисту СDC/CAR В.В.Земан.