Е.И. Давидовская

Кафедра клинической фармакологии и терапии БелМАПО

Минская областная клиническая больница

В настоящее время растет удельный вес респираторной патологии в структуре хронических болезней человека. По данным Всемирной организации здравоохранения в 2005 г. в мире среди всех случаев смертельного исхода 30% занимали кардиоваскулярные причины, 13% — онкологические заболевания, 2% — сахарный диабет и 7% — хроническая обструктивная болезнь легких - ХОБЛ (Horton R., 2005). При этом клиническая значимость хроничеcкой патологии, в том числе кардиореспираторной, прогрессивно возрастает по мере старения популяции (Hadley E.C. et al., 2005; Kirkwood T.B., 2005).

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает значительное место среди причин смерти в мире, а распространенность данной патологии достигает 10% в возрастных группах старше 40 лет. Так, за последние 20 лет заболеваемость ХОБЛ переместилась с 12-го места на 5-е, а смертность по причине ХОБЛ - с 6-го места на 2-е [12, 20]. Социальное и экономическое бремя ХОБЛ для общества определяется высокой заболеваемостью, инвалидизацией и смертностью. По данным American Lung Association более половины всех пациентов с ХОБЛ имеют ограничения для профессиональной деятельности, 70% — снижение физической работоспособности, 56% испытывают трудности в повседневной работе по дому, 53% — социально неактивны, 50% отмечают нарушения сна (Pauwels R.A. et al., 2001; Kunik M.E. et al., 2005). Ограничение влияния на смертность от ХОБЛ связано с особенностями заболевания: хроническим течением с прогрессирующей бронхообструкцией; поздней манифестацией симптомов и, как следствие, первичной диагностикой преимущественно на II-III стадиях заболевания (среднетяжелого-тяжелого течения); отсутствием эффективных методов лечения, способных остановить болезнь; наличием, как правило, множественной сочетанной патологии, которая в одних случаях патогенетически может быть связана с легочным заболеванием, а в других расценивается как коморбидность. Более половины всех больных в возрасте старше 65 лет имеют как минимум 3 заболевания, а у половина из них — ≥5 [43]. В структуре общей популяции лиц с ≥2 хроническими заболеваниями насчитывается приблизительно 26%, причем расходы на их лечение составляют 50% всех затрат системы здравоохранения (Charlson M. et al., 2007). Коморбидность при ХОБЛ является серьезной проблемой, которой сталкиваются врачи, а в лечении коморбидных состояний особую важность приобретают вопросы безопасного применения лекарственных средств [43].

В настоящее время ХОБЛ рассматривают как системное заболевание с множественными внелегочными эффектами, которые в ряде случаев и определяют прогноз для пациентов. Проявляется ХОБЛ прогрессирующим нарушением функции внешнего дыхания по обструктивному или смешанному типу, индуцированным различными факторами и приводящим к хроническому воспалению преимущественно в дистальных отделах респираторного тракта с развитием ремоделирования бронхиального дерева и редукции легочной функции. Диагностика и оценка степени тяжести ХОБЛ проводится по выраженности постбронходилатационной бронхиальной обструкции. Вместе с тем, большое значение в прогнозировании течения заболевания имеют взаимосвязи нарушений функции внешнего дыхания, физической работоспособности, функционирования сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, интенсивности нейрогуморальной и провоспалительной активации (Celli B.R. et al., 2004; Celli B.R., MacNee W., 2004; Omori H. et al., 2006).

Локальный воспалительный процесс при ХОБЛ вызывает системную воспалительную реакцию, что приводит не только к снижению функциональной способности легких, но и повышает риска манифестации внелегочных заболеваний (Jeffery P.K., 1998). Так, известно, что одним из основных медиаторов воспаления в дыхательных путях при ХОБЛ является фактор некроза опухолей-α (tumour necrosis factor/TNF-α). К настоящему времени получены убедительные данные взаимосвязи концентрации TNF-α с ремоделированием миокарда: толщиной стенки и диастолическим размером правого желудочка сердца, систолической функцией желудочков [10]. Несмотря на то, что в ряде проведенных исследований не выявлено устойчивой корреляции между концентрацией провоспалительных маркеров в мокроте, отражающих выраженность процессов локальной воспалительной реакции, и в плазме крови, отражающих системный воспалительный ответ существуют данные о том, что манифестация внелегочных признаков ХОБЛ может возникать раньше, чем в плазме крови будет документировано клинически значимое повышение маркеров провоспалительной активации. Так, в последнее десятилетие были опубликованы результаты работ Kasahara Y. с соавторами, Tuder R.M. с соавторами в которых продемонстрировано, что снижение экспрессии васкулярного эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor/VEGF), принимающего активное участие в процессах индукции апоптоза альвеолоцитов и формировании эмфиземы часто отмечается у курильщиков еще до манифестации ХОБЛ. В то же время, другие исследователи [17] показали, что потенцируя оксидативный стресс, VEGF может оказывать негативное влияние на периферическое капиллярное кровообращение.

Развитие и прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний и ХОБЛ объединено рядом факторов, которым можно отнести курение, избыточный вес; низкую физическую активность, вторичный эритроцитоз, обструктивное апноэ во сне, нарушение гемодинамики в малом круге кровообращения, нежелательные эффекты некоторых лекарственных средств (например, гипертензивный эффект β₂–агонистов при лечении ХОБЛ и бронхоспастический эффект β –блокаторов при лечении ИБС, АГ).

Универсальным фактором риска развития как ХОБЛ, так и кардиоваскулярной патологии является курение. Существует тесная взаимосвязь между курением и возникновением системной воспалительной реакции, активацией оксидативного стресса, нарушением эндотелиальной функции и гиперкоагуляцией (van Eeden S.F., Hogg J.C., 2000; Celli B.R., MacNee W., 2004; Hansson G.K., 2005; MacCallum P.K., 2005; MacNee W., 2005a, b, c; van Eeden S.F. et al., 2005; Fabbri L.M., Ferrari R., 2006). Потенциированный сигаретным дымом оксидативный стресс запускает воспалительный процесс в бронхиальном дереве, что приводит массивному выбросу провоспалительных медиаторов и инактивации антипротеаз. Активированные нейтрофилы инфильтрируют субэпителиальную область бронхиол с последующей фрагментацией эластина (Lee S.H. et al., 2007) и развитием перибронхиальной воспалительной реакции. Деградация эластина, не только лежит в основе формирования эмфиземы легких, но и способствует модификации интимо-медиального сегмента артерий, облегчая возникновение и прогрессирование атеросклероза (Agustí A. et al., 2003; Barnes P.J., Cosio M.G., 2004; Sullivan A.K. et al., 2005; Taraseviciene-Stewart L. et al., 2005).

Хронический воспалительный процесс сопровождается повышением уровня острофазовых показателей, например С-реактивного белка (СРБ) и вносит значительный вклад в развитие коморбидности. Являясь обязательным компонентом воспаления, СРБ увеличивает продукцию провоспалительных цитокинов, стимулирует синтез IL-6 и эндотелина-1, активирует комплемент, захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, способствует адгезии лейкоцитов к васкулярному эндотелию и усиливает экспрессию молекул адгезии и хемотаксинов. Кроме того, повышение уровня СРБ ассоциируется как с избыточной массой тела, что имеет место при бронхитическом варианте ХОБЛ, так и с развитием кахексии, что наблюдается преимущественно при эмфизематозном варианте заболевания. СРБ можно считать независимым предиктором кардиоваскулярной смертности, его уровни коррелируют с частотой экстрасистолии, гипертрофией правого желудочка, вариабельностью ритма сердца и увеличением симпатического тонуса при ХОБЛ, даже без коморбидной ИБС [21].

Хроническая гипоксия, развивающаяся ХОБЛ, как стрессовый фактор утяжеляет течение, усиливает режимы функционирования всех основных систем и органов, и в первую очередь миокарда. На фоне гипоксии активируется синтез тромбоксана А2, что в сочетании с повышением показателей гематокрита у больных ХОБЛ вызывает микроциркуляторные нарушения в миокарде, способствует развитию коронароспазма, дистрофии миокарда, сердечной недостаточности. Разнообразные нарушения ритма при сочетании ХОБЛ с ИБС или АГ имеют место более, чем у 90% пациентов [9]. Помимо ИБС и АГ, коморбидным фоном, на котором манифестирует ХОБЛ, часто являются: метаболические нарушения (периферическая миопатия, уменьшение массы тела, кахексия) и сахарный диабет, сердечная недостаточность, инфильтративные заболевания и опухоли легких.

В последние годы в ряде работ установлена корреляция между выраженностью системного воспаления у больных ХОБЛ и риском развития метаболического синдрома и/или сахарного диабета 2-го типа. Показано, что среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующей ХОБЛ наблюдаются более высокие концентрации СРБ, фибриногена, ИЛ-6 и TNF-α по сравнению с лицами без обструктивных заболеваний легких независимо от их пола и возраста (Ridker P.M. et al., 2000; Pai J.K. et al., 2004). У пациентов с ХОБЛ достаточно часто отмечались признаки метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, гипер- и дислипидемия, АГ, нарушение толерантности к глюкозе и/или инсулинорезистентность).

В других исследованиях продемонстрировано, что у пациентов с ХОБЛ существует высокий риск развития остеопороза или остеопении даже при отсутствии предшествующего ингаляционного или системного приема глюкокортикоидов [9], а выраженность остопороза могут быть тесно связаны с концентрацией в плазме крови TNF-α и ИЛ-6 (Reid M.B., Li Y.P., 2001; Gianni W. et al., 2004).

С учетом наличия коморбидных состояний у больных ХОБЛ представляет интерес оценка вклада каждого из них в характер течения заболевания и клинические исходы.

Существует точка зрения, что объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) может быть маркером будущего кардиоваскулярного риска, т.е. прогрессирующее снижение ОФВ1 опосредует манифестацию внелегочных заболеваний, негативно отражаясь на величине общей и кардиоваскулярной смертности. В ряде исследований продемонстрирована прямая связь между ХОБЛ и кардиоваскулярными клиническими исходами: смертностью от инфаркта миокарда и после проведенных процедур коронарной реваскуляризации , частотой тромбоэмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий [25]. Исследование Antonelli-Incalzi R. и соавторов продемонстрировало, что уменьшение ОФВ1 на 10% при ХОБЛ увеличивало прирост всех смертей на 14%, кардиоваскулярных смертей – на 28%, нефатальных коронарных событий – на 20% [10].

С целью изучения коморбидности при ХОБЛ и ее вклада в течение заболевания и клинические исходы проведен анализ течения заболевания у 312 больных, выписавшихся после обострения из пульмонологического отделения Минской областной клинической больницы (МОКБ) или стационаров районных больниц минской области и консультированных в поликлинике МОКБ. Среди выбранной группы больных ХОБЛ было 246 мужчин и 66 женщин, средний возраст которых составил 61,6 ± 4,8 года. Во всех случаях проводилось динамическое наблюдение за пациентами в период 2004-2008г.г., с 2006 года - с использованием программы ХОБЛ-монитор экспертной системы спирометров МАС-1 («Унитехпром», БГУ). Среди находившихся под наблюдением пациентов 176 (56,4%) страдали ХОБЛ средней степени тяжести, 112(35,9%) – тяжелой и 24 (7,7%) – крайне-тяжелой формой заболевания. Во всех случаях диагноз ХОБЛ был верифицирован согласно критериям GOLD и «Инструкции о порядке диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (утверждена постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь 21 апреля 2006 г., № 28). При анализе набора последовательных исследований пациента (динамическое наблюдение) программа ХОБЛ-монитор предусматривала контроль динамики ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ (при этом учитываются измерения ФВД вне стадии обострения), индекса курящего человека (ИКЧ) и индекса массы тела (ИМТ) с использованием для диагностики всех исследований ФВД, проведенных пациентом. Оценка степени тяжести заболевания проводилась при проведении бронхомоторных тестов по стандартной методике. Проведен анализ риска неблагоприятных исходов с расчетом отношения рисков (ОР), когда значение ОР от 0 до 1 соответствует снижению риска, ОР > 1 - его увеличению

При анализе коморбидных состояний в выбранной группе больных ХОБЛ было выявлено, что ИБС имели 164 человека (52,6%), нарушения ритма сердца – 48 человек (15,4%), в том числе 29 человек (9,3%) - фибрилляцию предсердий, артериальную гипертензию – 102 человека (32,7%), тромбоэмболию мелких ветвей легочной артерии в анамнезе - 16 человек (5,1%), инфаркт миокарда в анамнезе – 12 человек (3,8%), нарушения мозгового кровообращения в анамнезе - 10 человек (3,2%), сахарный диабет – 57 человек (18,3%). Среди 46 больных ХОБЛ, которым было выполнено денситометрическое исследование у 31(67,4%) выявлены остеопения или системный остеопороз.

У всех пациентов выбранной группы был рассчитан индекс коморбидности (ИК) Чарлсона, при вычислении которого суммируются баллы за возраст: 1 балл – 50-59 лет, 2 балла - 60-69 лет, 3 балла – 70-79 лет, 4 балла -80-89 лет и баллы за наличие перечисленных ниже заболеваний (Таблица 1).

Таблица 1. Шкала коморбидности Чарлсона.

Анализ рисков неблагоприятного исхода выявил, что основными предикторами смертности явились: ОФВ1 в абсолютных величинах менее 650 мл (ОР=1,66), инфаркт миокарда в анамнезе (ОР=1,94) эпизоды тромбоэмболии ветвей легочной артерии в анамнезе (ОР=1,42), наличие мерцательной аритмии (ОР=2,06), ИМТ менее 20 (ОР=1,48), возраст (ОР=1,04).

Таким образом, оценка коморбидности у больных ХОБЛ является важной составляющей клинического прогноза. Кроме того, целенаправленное выявление коморбидности позволило бы учитывать индивидуальные особенности при выборе фармакотерапии для продления качественной жизни больных.