Прогресс в психофармакологии за последние годы почти полностью поменял взгляды психиатров на психотропные лекарственные средства и на лечение ими психических расстройств. Целью данной статьи является попытка анализа того, что нам известно о лечении депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства на основе клинических исследований за последние 10 лет, и предложить рекомендации по терапии этого вида депрессии.

Кардинальный сдвиг в диагностике биполярного аффективного расстройства (ранее называемого маниакально-депрессивным психозом) произошел после выявления двух его вариантов[1]. При биполярном аффективном расстройстве (БАР) I типа чередуются эпизоды депрессии и мании (чрезмерно повышенное настроение, которое приводит к серьезному нарушению функционального статуса и требует лечения в стационаре). При БАР II типа депрессивные эпизоды чередуются с эпизодом гипомании (повышенное настроение, не достигающее уровня мании). Таким образом, часть пациентов, ранее получавших диагноз рекуррентной депрессии и переживавших короткие периоды повышенное настроение, стали относить к биполярному аффективному расстройству. Это позволило пересмотреть данные о его редкой распространенности в популяции. Международные исследования установили, что вероятность развития биполярного расстройства (БР) I типа на протяжении жизни составляет около 1,6% (Weissman et al, 1996), а вместе с биполярным расстройством II типа - около 5,5% (Angst, 1995) [цит. по 2].

Известный исследователь аффективных расстройств A.Akiskal (1999) дополнил биполярный спектр "ложным униполярным расстройством". Им было показано, что у 10,7–27,4% больных два или несколько эпизодов депрессий ошибочно оцениваются как рекуррентное депрессивное расстройство, являясь при этом начальным этапом течения биполярного расстройства [цит. по 21]. 15 –летнее наблюдение, проведенное в Чикаго, США, показало, что почти у 50% молодых пациентов с диагнозом рекуррентной психотической депрессии, проявляется биполярный тип течения – они переносят хотя бы один эпизод гипомании или мании (рисунок 1).

Исходя из этого, скрининг на биполярное расстройство II типа должен проводиться у всех молодых депрессивных пациентов и у всех пациентов с рекуррентной депрессией. Очевидно, что частота встречаемости биполярных депрессий у психиатрических пациентов должна быть достаточно высока, и, поэтому, данный вид депрессии требует особого внимания врачей.

В рамках биполярного спектра (J.Klerman, 1987) выделяют БАР IV типа с повторными эпизодами депрессии и индуцированной антидепрессантами гипоманией (манией) и БАР V типа, проявляющееся в повторных эпизодах депрессии у пациента с биполярным расстройством в семейном анамнезе [цит. по 21]. Индуцированная антидепрессантами мания является побочным эффектом лечения депрессии и показателем ее принадлежности к биполярному расстройству. Симптоматически пациенты с биполярным расстройством переносят намного больше депрессивных проявлений: при I типе БАР - в три, а при II типе – в 39 раз больше, чем маниакальных.

Ущерб от биполярных депрессий (БД) превышает его от маний, так как пациенты проводят в депрессии больше времени, испытывая больше нарушений в профессиональной, социальной и семейной жизни и повышенный риск суицида в течение и после депрессивной фазы расстройства. Частота парасуицидов достигает 25–50%, особенно при смешанных и депрессивных эпизодах, суициды совершают 11–15 % пациентов с БАР (Young R., 2001) [цит. по 24].

В мире существует огромное множество руководств и тактик лечения биполярных расстройств, которые акцентируют на различных аспектах лечения. Большинство таких руководств обращало внимание, прежде всего на лечение маниакальных состояний, как наиболее заметных, а лечению биполярной депрессии всегда придавалось меньшее значение.

Клинические проявления и особенности течения биполярной депрессии

Известно, что депрессия в рамках биполярного расстройства имеет ряд характерных признаков. Для нее характерны высокий уровень психомоторной заторможенности, тяжести в теле, лабильность эмоций, гиперфагия, увеличением массы тела и гиперсомния. Депрессия не всегда соответствует критериям эпизода по МКБ, такие депрессии близки к атипичным по DSM-IV [6].

При биполярном расстройстве чаще возникают психотические депрессии и больше выраженность суицидальных тенденций. Раздражительность, даже без снижения настроения, при депрессии сочетается с депрессивными когнициями, особенно у подростков и пожилых [21].

Одно из последних исследований выявило черты, при моделировании которых точность дифференциальной диагностики биполярной и рекуррентной депрессий достигла 86.9%. Биполярная депрессия характеризуется семейным анамнезом расстройства, более ранним возрастом начала болезни, большим начальным числом депрессивных эпизодов и описанными выше клиническими проявлениями. Кроме того, страх чаще встречался при БД, а при рекуррентной депрессии чаще отмечались печаль, бессонница, когнитивные, соматические жалобы (мышечные, респираторные, генитальные) и поведенческое ингибирование [24].

Лечение пациента с биполярной депрессией будет в некоторой степени зависеть от типа расстройства и от той терапии, которую он сейчас получал. Основными препаратами будут антидепрессанты и нормотимики, дополняют их в терапии антипсихотики и бензодиазепины.

В повседневной практике пациентам с биполярной депрессией психиатры, не задумываясь, назначают антидепрессанты (АД). Этот выбор подтверждается и мета-анализами, проведенными европейскими экспертами и указывающими на более свободную возможность применения препаратов [22]. Основным аргументом этой стороны является необходимость снизить риск суицида и хронизации депрессии. С другой стороны, авторы большинства практических руководств все еще сомневаются, стоит ли вообще назначать антидепрессанты, особенно в виде монотерапии [1, 2]. Рекомендации, основанные на консенсусе экспертов, как правило, американских, также настаивают на осторожном применении антидепрессантов [26]. Эти специалисты указывают на риск инверсии аффекта и быстрой цикличности без назначения нормотимиков (НТ), а также недостаточную эффективность антидепрессантов при биполярной депрессии.

Данные анализа показали, что пациенты, пролеченные антидепрессантами, в сравнении с плацебо к концу лечения в 1.86 раз (95% CI=1.49–2.30) вероятнее продемонстрируют ответ на лечение и в 1.41 раз (95% CI=1.11–1.80) вероятнее будут в ремиссии. Отсутствовали доказательства индукции инверсии аффекта - вероятность развития смены фаз при терапии была оценена в 1,00 (95% CI=0.47–2.13) в сравнении с нормотимиками. При этом риск инверсии при приеме плацебо был несколько выше (4,7% и 3,8%). Такие результаты, связаны с тем, что доказательные исследования включали применение антидепрессантов (СИОЗС).

С другой стороны, руководство Американской психиатрической ассоциации (АПА) по лечению биполярного расстройства, опубликованное в 2002 г., отличалось еще большим консерватизмом в назначении антидепрессантов при этом расстройстве в сравнение с опубликованным в1994 г. [1, 2]. Авторы руководства не рекомендуют использовать их как монотерапию. Но у самых тяжело депрессивных пациентов лечение можно начинать с сочетания АД и НТ. И только при отсутствии эффекта от НТ, добавлять к нему бупропион или пароксетин. Другими препаратами, одобренными АПА, являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), венлафаксин и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО). Только в случаях биполярной депрессии II типа позволительно назначить антидепрессанты в начале терапии.

Также осторожны в рекомендациях по назначению антидепрессантов и авторы данного обзора [15]. Авторы исходят из нескольких положений: во-первых, антидепрессанты при биполярной депрессии, по сравнению с литием не способны окончательно предотвратить суициды и снизить смертность; во-вторых, АД не превышают по эффективности нормотимики при острой биполярной депрессии, и менее эффективны, чем последние, в профилактике депрессивных рецидивов при биполярном расстройстве; и, наконец, НТ, особенно соли лития и ламотриджин, эффективны в активной фазе и профилактике эпизодов биполярной депрессии.

На основании анализа авторы рекомендуют следующее. Во-первых, существует значительный риск мании и долговременного ухудшения расстройства при приеме антидепрессантов. Во-вторых, АД должны использоваться только при острых тяжелых биполярных депрессиях и не назначаться в плановом порядке при легких и умеренных эпизодах. И, наконец, они должны отменяться при выздоровлении, и продолжать применяться только у тех, кто переживает рецидив после отмены препарата (очевидно, что доля таких пациентов не превышает 15-20%).

Для оценки этих точек зрения нами был проведен анализ данных о риске и частоте индуцированной антидепрессантами инверсии аффекта у пациентов с биполярным расстройством

Показано, что без лечения, при естественном обратном развитии депрессии, частота обращения фазы составляет от 4% до 8% (Angst, 1985; Bunney et al, 1972) [цит. по 5]. При монотерапии нормотимиками этот уровень ниже и колеблется в разных исследованиях от 0 до 5%, причем наиболее эффективен в этом отношении литий [9]. В отношении влияния антидепрессантов на смену фаз мнения исследователей до сих пор расходятся. С одной стороны считается, что при монотерапии антидепрессантом без нормотимика этот риск повышается значительно (Wehr and Goodwin, 1987) [цит. по 15]. Исходя из этого, инверсия аффекта – наиболее значимый побочный эффект при лечении антидепрессантами биполярной депрессии. С другой, натуралистический анализ госпитализаций с 1920 по 1982 гг., проведенный в Швейцарии (Angst, 1985), не выявил увеличения числа смен фаз при введении в практику в 1958 г антидепрессантов. Поэтому смена депрессии на манию, гипоманию или смешанное состояние, а также формирование типа течения с быстрой сменой фаз могут быть естественными исходами депрессивной фазы [3].

Риск инверсии аффекта определяется как типом биполярного расстройства, так и типом антидепрессанта. Так при БАР I типа при применении антидепрессантов ее частота доходит до 70 % случаев, в то время как при БАР II типа – только до 5-10% [3]. Самые высокие уровни обращения фазы (до 70%) отмечались во времена, когда пользовались только трициклические антидепрессанты (ТЦА) и необратимые ИМАО (фенелзин, ниаламид и др.). Среди всех антидепрессантов ТЦА в большей степени способны вызывать инверсию аффекта и индуцировать «быстрый цикл». С внедрением новых антидепрессантов, особенно СИОЗС, риск обращения фазы снизился почти до естественного, и его можно хорошо контролировать нормотимиками (Boerling et al 1998) [цит. по 15]. Низкий риск обращения фазы зарегистрирован у бупропиона. Показано, что вне зависимости от типа антидепрессанта, комбинирование с нормотимиком достоверно снижает риск инверсии (в группе со сменой фаз только 59.0% получали нормотимик в сравнении с 82.4% в группе без инверсии аффекта (p= 0.003)) [5]

Проблемы в диагностике создает смена фаз (инверсия аффекта) из депрессии в смешанное состояние Она часто ошибочно расценивается как тревожная депрессия, и возникают ошибкам в тактике терапии. Терапевтическая инверсия аффекта имеет прогностическое значение как ранний признак формирования течения по типу "быстрой цикличности": укорочение длительности депрессии и интервалов между фазами, утяжеление последующих маниакальных фазы.

Трициклические антидепрессанты начали применяться в лечении биполярных расстройств с момента их прихода в практику. Данные, сравнивающие действие ТЦА при рекуррентной и биполярной депрессии у 1755 и 277 стационарных пациентов соответственно, представлены в ретроспективном анализе лечения в 1980-92 годах в клинике психиатрии Мюнхенского университета. При сравнении данных психометрических шкал в динамике, длительности пребывания в стационаре никаких различий между группами пациентов не выявлено. Эти данные могут восприниматься, по крайней мере, как непрямое подтверждение эффективности трициклических препаратов (Bottlender et al. 2002; Möller et al, 2001) [цит. по 22].

В последние годы проведены контролируемые исследования по оценке эффективности ТЦА - по одному с амитриптилином, кломипрамином и с дезипрамином, и четыре с имипрамином [см. таблица 1, цит. по 16]. Мета-анализ показал, что ТЦА были несколько менее эффективны при биполярных депрессиях, чем другие препараты, но различия статистически не достоверны [16]. При этом в РКИ ТЦА действительно чаще вызывают смену фаз – ее вероятность в 2, 92 (95% CI=1.28–6.71) выше, чем у других антидепресантов в целом (10% и 3,2% соответственно).

Все СИОЗС показали себя эффективными в отношении биполярных депрессий, хотя плацебо-контролируемое исследование монотерапии существует только с флуоксетином [4]. Кроме того, несколько исследований изучало сочетания флуоксетина с нормотимиками и атипичными антипсихотиками в терапии биполярных депрессий (см. таблицу 1). Способность флуоксетин в сравнении с другими СИОЗС несколько повышать риск инверсии аффекта, связана, очевидно, с его длительным периодом полувыведения из организма (T ½ 7-10 дней для его метаболита - норфлуоксетин). Поэтому у пациентов, в анамнезе которых была мания, индуцированная антидепрессантами, или у тех, у кого можно предположить курс лечения ингибиторами МАО в будущем, его применять не следует. Пароксетин, флувоксамин, сертралин также подтвердили свою эффективность в хорошо спланированных клинических исследованиях [см. таблица 1, 16].

Бупропион показал сравнимые с ТЦА (имипрамин) эффективность и с СИОЗС (сертралин) безопасность как при монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками, а также редко вызывал индукцию мании, и является наравне с СИОЗС препаратом выбора при депрессии [2].

Наконец, венлафаксин в сравнительных исследованиях с пароксетином и бупропионом на фоне терапии нормотимиками продемонстрировал схожий ответ на лечение и несколько более частую инверсию аффекта (48%, 43%, 46% и 13%, 3% и 9% соответственно)[30].

Специфической группой препаратов для лечения биполярного расстройства являются нормотимики. Именно нормотимики применяют в качестве препаратов первого выбора для монотерапии как манию, так и депрессию. Из этой группы наиболее широко используются соли лития. Его антиманиакальная эффективность хорошо обоснована и подтверждается многочисленными испытаниями. Современные руководства по терапии биполярной депрессии называют литий как основной препарат, с которого следует начинать лечение биполярной фазы любой полярности [2], хотя в отношении его антидепрессивной активности данные несколько менее доказательны [22]. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования обнаружено, что монотерапия литием эффективна у 79% биполярных и у 36% рекуррентных пациентов с депрессией (Goodwin F., Jamison K., 1990) [цит. по 1]. Мета-анализ 8 плацебо-контролируемых исследований с участием 160 пациентов показал, что эффективность лития при депрессии равняется также всего 36% (доля пациентов с рецидивом депрессивного эпизода, по поводу которого проводилось лечение после перехода на плацебо) (Souza, Goodwin 1991) [цит по 2].

Связь антидепрессивной активности лития с его концентрации в крови была показана в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом сравнительном исследовании эффективности добавления имипрамина и пароксетина к литию в терапии биполярной депрессии [23]. Хотя данное исследование не изучало собственной эффективности лития, в группе плацебо (без антидепрессанта) пациенты получали только монотерапию литием. Назначения пациентам с высокими концентрациями лития (0,8 ммоль/л в сыворотке крови) пароксетина в сравнении с имипрамином и только и литием давало такой же лечебный эффект. Это можно было расценить как доказательство того, что литий в виде монотерапии улучшает проявления депрессии. Такой эффект был получен возможно из-за 10 недельной срока лечения, т.к. известно, что антидепрессивная активность лития начинает проявлять не ранее 4-6 недели терапии. Соответственно, оптимальной для получения антидепрессивного эффекта следует считать дозу лития, достаточную для поддержания концентрации его в сыворотке крови выше 0,8 ммоль/л.

Количество исследований по применению других нормотимиков - карбамазепина и вальпроатов в лечении биполярной депрессии значительно меньше, и они охватывают малое количество пациентов. Мета-анализ нескольких исследований разных типов с участием пациентов рекуррентной и биполярной депрессии показал частоту реакции на карбамазепин 56% и 44 % пациентов в открытых и контролируемых исследованиях соответственно [25]. В двойном слепом последовательном РКИ оценивалась эффективность карбамазепина и плацебо у 35 депрессивных пациентов I и II типа. 57% из них отмечали, по крайней мере, умеренное улучшение., а У 34% оно было более значимым уже к концу 3- 4 неделе терапии (Post RM, 1996) [цит по 25].

В часто цитируемых ранних открытых исследованиях у 103 и 55 пациентов с биполярной депрессии значительное улучшение было выявлено у 22% и 57% соотвественно (Lambert, 1984; Calabrese, Delucchi, 1990) [цит. по 22]. В последние годы вальпроат оценивался в терапии биполярной депрессии в открытом исследовании 19 депрессивных пациентов II типом БАР. 63% пациентов продемонстрировали 50% снижение общего балла по шкале Гамильтона (Winsberg et al., 2001) [цит. по 22]. В недавно представленном 8- недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 43 пациентов, 43 % получавших вальпроат и 27% пациентов в группе плацебо достигли выздоровления от депрессии (Sachs et al., 2002). Причем пациенты, получавшие вальпроат, на всем протяжении лечения демонстрировали улучшение более выраженное, чем у плацебо. Улучшение было достоверным как на 2 и 5 неделях исследования, так и на 2, 4, и 5 неделях после его окончания. Можно сделать вывод, что вальпроат имеет не только антидепрессивный эффект, но и предупреждает рецидив текущего эпизода депрессии.

Особое место в терапии биполярной депрессии занимает препарат из группы антиконвульсантов ламотриджин [19]. Он показал значительную антидепрессивную активность при монотерапии в мультицентровом, двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РКИ) 195 пациентов с умеренной биполярной депрессии I типа [10].

Две группы в течение 7 недель получали фиксированные дозы ламотриджина 200 мг/сутки и 50 мг/сутки, а пациенты третьей группы - плацебо. Все пациенты в группе ламотриджина показали более значительное снижение депрессивной симптоматики, чем в группе плацебо. Наиболее значительный антидепрессивный эффект ламотриджин оказывал в дозе 200 мг/сутки (p<0.05). Оценка ответа на терапию (значительное улучшение) с помощью шкалы общего клинического впечатления выявило его у 51% и 41% пациентов в группах ламотриджина 200 мг. и 50 мг. соответственно в сравнении с 26 % в группе плацебо (p<0.05).

Обнадеживающие данные об эффективности ламотриджина были подтверждены еще двумя крупными мультицентровыми двойными слепыми плацебо-контролируемыми РКИ [7]. В первом 10 – недельном РКИ 200 пациентов с биполярной депрессией I и II типа (по 103 в группе) назначали гибкие дозировки препарата (100–400 мг/сутки) или плацебо. Был показан более выраженный ответ на ламотриджин пациентами с БАР I типа. Второе 8 – недельное РКИ оценивало эффективность фиксированных доз ламотриджина (200 мг/сутки), дезипрамина (200 мг/сутки) и плацебо у 453 пациентов с умеренной рекуррентной депрессией. Оба препарата превосходили плацебо, но не отличались друг от друга. Кроме того, были проведены еще несколько меньших по размеру РКИ с положительным результатом, и проводятся еще два крупных исследования ламотриджина при рекуррентной депрессии. Ламотриджин безопасен и хорошо переносится: наиболее частым побочным эффектом бывает головная боль, а частота инверсии аффекта сопоставима с плацебо. Сыпь, появляющаяся при резком наращивании дозировки встречалась у 0,3 % пациентов, причем при медленном увеличении доз она появлялась только у 0,01%.

Таким образом, анализ данных этих исследований позволяет нам, также как и АПА и консенсусу экспертов по лечению БАР, рекомендовать ламотриджин во-первых, в качестве монотерапии выбора при лечении легкой и умеренной биполярной депрессии I и II типа [2, 26], во-вторых, как альтернативу антидепрессантам при нетяжелых рекуррентных депрессиях, и наконец, для профилактики эпизодов депрессии при биполярном аффективном расстройстве [27].

Топирамат, габапентин и тиагабин являются антиконвульсантами, привлекающими к себе внимание в связи с их влиянием на биполярную депрессию. Недавнее сравнительное исследование сочетания топирамата с другим нормотимиком и бупропиона продленного действия показало схожую эффективность препаратов (McIntyre RS, et al., 2002), [цит по 13]. Топирамат безопасен и хорошо переносится: наиболее частым побочным эффектом бывает потеря веса (за 8 недель в среднем на 5,8 кг.), что позволяет рекомендовать его для терапии переедания сопровождающего атипичную депрессию, какой и является ее биполярная форма. Только одно двойное слепое перекрестное РКИ сравнивало эффективность габапентина, ламотриджина и плацебо в терапии биполярной депрессии I и II типа. К сожалению, ответ на лечение в группе габапентина достоверно не отличался от плацебо, и был ниже, чем у ламотриджина (26%, 19% и 45% соответственно) [12]. Тиагабин не обнаружил эффекта при депрессии, хотя возможно обладает им в отношении мании при его добавлении к другому нормотимику. Тем не менее, габапентин может быть полезен при лечении сочетания панического расстройства и алкогольной зависимости, а топирамат – для снижения индуцированного атипичными антипсихотиками увеличения веса.

Было показано, что неэффективность одного нормотимика не означает, что вся группа препаратов не эффективна (W.Potter, 1998) [цит. по 30]. Так, те больные, которые не отвечали на терапию карбамазепином, дали хороший терапевтический ответ на вальпроат. Усиление эффекта можно получить при комбинации нормотимиков (вальпроата или карбамазепина) с литием.

Антипсихотики

Антипсихотики (нейролептики) – самое часто и наиболее полно изученное средство лечения маниакальных состояний. В то же время их роль в лечении биполярной депрессии долгое время оставалась противоречивой. С одной стороны существовало мнение о способности традиционных антипсихотиков усиливать/вызывать симптомы депрессии, с другой сообщалось о их антидепрессивном эффекте. Доказательством первого мнения явилось 6-месячное исследование перфеназина, подтвердившее, что этот класс лекарств (типичных антипсихотиков) утяжеляет симптомы биполярной депрессии. Более того, есть данные о том, что при биполярном течении аффективного психоза классические нейролептики могут спровоцировать развитие депрессии (Goodwin F., Jamison K., 1990) [цит. по 29] С другой стороны, атипичные антипсихотики эффективно купируют депрессивные симптомы при шизофрении, шизоаффективных расстройствах и смешанных состояниях, и возможно будут также эффективны при депрессиях.

Мета-анализ, проведенный в 2005 г. и включивший 21 рандомизированное и 13 нерандомизированных исследований, применения антипсихотиков в терапии биполярной депрессии, продемонстрировал превосходство атипичных нейролептиков [14]. Помимо лечения психотической симптоматики и хорошей переносимости, исследования как оланзапина (зипрекса, олеанз) [28], так и кветиапина (сероквель) [8], указывают на их собственное антидепрессивное действие. В рандомизированном исследовании 2003 г., включившем 833 пациента с умеренной биполярной депрессией I типа, оланзапин в дозе 10 мг/сутки как монотерапия или в комбинации с флуоксетином и плацебо назначались в течение 8 недель. Комбинация оланзапина с флуоксетином достоверно (p < 0.001) и монотерапия оланзапином превосходили плацебо по антидепрессивном эффекту, (частота ответа 56.1%, 39.0% и 30.4%, частота ремиссии 48.8%, 32.8% и 24.5%, соответственно). Оланзапин хорошо переносился при депрессии, наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, повышенный аппетит, увеличение веса, сухость во рту [28].

В 8 недельном РКИ кветиапина (300 и 600 мг/сутки) и плацебо у 542 пациентов с биполярной депрессией I и II типа, препарат в любой дозе достоверно (p < 0.001) превосходил плацебо в снижений основных проявлений депрессии, в том числе и суицидальных мыслей [8].

Сравнение этих препаратов показало, что кветиапин превосходил оланзапин в лечении острой депрессии (размер эффекта – 0,66-0,8, в зависимости от дозы, и 0.32 соответственно). В тоже время в лечении острой мании к 4 неделе кветиапин несколько уступал оланзапину (размер эффекта - 0.39 и 0.50 соответственно). Причем оба препарата превосходили плацебо в терапии биполярной депрессии I типа. В дополнение к этому оланзапин превосходил плацебо в предупреждении рецидива депрессии. Сходные данные имеются также и в отношении антидепрессивного эффекта рисперидона (рисполепт, рисперон)(Shelton R.C., Stahl S.M., 2004) [цит. по 20.]

Клозапин (лепонекс, азалептин) изучался в 12 месячном исследовании в виде монотерапии и продемонстрировал достаточную антидепрессивную активность (Suppes T, et al. 1999) [цит. по 30]. Тем не менее, контролируемые исследования отсутствуют. Клозапин также иногда эффективен в лечении рефрактерных психотических биполярных депрессий [11].

Эти клинические данные подтверждают, что атипичные антипсихотики в будущем могут стать важнейшей частью терапии пациентов с биполярной депрессией любого типа.

Бензодиазепины

Бензодиазепины часто назначают при депрессии для купирования ажитации и устранения нарушений сна. Мета-анализ по исследованиям назначения бензодиазепинов показал преимущества клоназапама и лоразепама над другими препаратами этой группы, как дополнительных средств в терапии острой депрессии (Furukawa TA, Streiner DL, Young LT, Cochrane Review, 2002) [цит по 18]. Однако, учитывая риск отмены, возврата симптомов (ребаунда) и зависимости при их применении бензодиазепины не следует назначать дольше необходимого времени.

Антидепрессанты дают наиболее быстрый и сильный эффект при депресии, но способны провоцировать смену аффекта и частые рецидивы болезни. Поэтому при биполярной депрессии антидепрессанты необходимо сочетать со стабилизаторами настроения и реже использовать в качестве монотерапии [1]. При риске суицида надо применять литий и бензодиазепины для седации. Отличие в лечении депрессий I и II типа заключается в возможности лечения депрессии антидепрессантами без нормотимиков и в течение более длительного времени. При развитии индуцированной антидепрессантами мании или гипомании рекомендуется отменить антидепрессант и увеличить дозировку нормотимика, добавив, если необходимо антипсихотик [5].

При развитии легкой депрессии большинство руководств рекомендуют ограничиться только нормотимиком, продолжая прием препарата в увеличенной дозе или назначив нормотимиком при неэффективности или отсутствии [2, 17, 18, 26]. Кроме того, достаточно много данных подтверждает эффективность когнитивно-бихевиоральной психотерапии при биполярной депрессии. Необходимость назначения при умеренной депрессии сочетания нормотимика и антидепрессанта подтверждается четырьмя двойными слепыми РКИ [16]. Подытожив сведения разных рекомендаций по лечению, препаратами выбора, как для монотерапии легкой, так и как дополнение к антидепрессанту при умеренной депрессии, следует признать вальпроат и ламотриджин, препаратами 1-ой линии – литий и 2-ой линии – карбамазепин.

При неосложненной биполярной депрессии эффективность СИОЗС и ТЦА равны, поэтому рекомендуют назначать препараты первой группы (флуоксетин, пароксетин, сертралин) с учетом их лучшей переносимости и безопасности [30]. Препаратом выбора также является бупропион. При их неэффективности рекомендуется применение венлафаксина. При опасности инверсии аффекта или быстрых циклах должны избегаться трициклические антидепрессанты [15]. При бессоннице дополнительно могут назначаться бензодиазепины, также рекомендуют добавление тразадона или выбор седативного антидепрессанта (миртазапин, миансерин) [26].

Важно помнить, что назначение субтерапевтических доз антидепрессантов (меньше суточной дозы эквивалентной 150 мг трициклического препарата) не приводит к уменьшению риска инверсии аффекта или быстрой цикла, а лишь снижает эффективность терапии. Это особенно опасно с учетом риска суицида в случае биполярных расстройств. Поэтому рекомендуется применять те же дозы, которые показаны для лечения обычного депрессивного эпизода [2].

Стандартным назначением при тяжелой биполярной депрессии является сочетание нормотимика и антидепрессанта. Во время эпизода депрессии, также как и при мании, у больных с биполярным аффективным расстройством часто отмечаются психотические симптомы. На сегодняшний день оптимальной схемой для лечения психотической депрессии считается присоединение к нормотимику не только антидепрессанта, но и нейролептика [1, 2]. При появлении у такого пациента психотических симптомов врач может сделать выбор между добавлением третьего препарата - антипсихотика, сочетанием антидепрессанта и антипсихотика или проведением электросудорожной терапии (ЭСТ). Альтернативами этому являются менее доказанное повышение дозы нормотимика и антидепрессанта или сочетание нормотимика и антипсихотика. При лечении тяжелой или/и психотической депрессии, независимо от типа течения заболевания, требуются ТЦА, ингибиторы МАО или венлафаксин, т.к. они эффективнее СИОЗС в этих ситуациях (Anderson I.M., 2001) [цит по 18]. При психотической депрессии обычно добавляют высоко - или среднепотенциированные традиционные антипсихотики (галоперидол, трифтазин). Определенный выигрыш можно получить от дополнения терапии атипичным нейролептиком. Уже опубликованы исследования, в которых представлены данные об активности клозапина, оланзапина, кветиапина и рисперидона в качестве средств для лечения психотической депрессии при биполярном аффективном расстройстве [20]. Тем не менее, при назначении рисперидона следует учитывать риск индукции мании. Антипсихотики не стоит применять при бессоннице и отсутствии психоза, но они иногда показаны при выраженной ажитации у пациентов с депрессией.